科学家研究出便宜更好用的细胞疗法横空出世，重锤实体瘤！

百欧博伟生物：癌症免疫治疗领域中，针对T细胞的CAR-T、TCR-T细胞疗法一直是炙手可热的明星选手，然而除T细胞外，人体中还存在一类特殊的免疫细胞——也就是“抗癌先锋”NK细胞，它自带可以识别癌细胞、感染细胞的功能，无需提前激活，即可发挥肿瘤杀伤能力。这也意味着，当其他细胞还没反应过来的时候，NK细胞就已冲向了抗癌前线，因此，它也是公认的第一道抗癌防线。

近日，世界知名期刊《Nature》子刊《Naturemedicine》上报道了安德森癌症中心的研究人员通过“CAR-NK”细胞治疗血液肿瘤的临床试验结果，让大众看到了NK细胞疗法在血液肿瘤和实体瘤领域的广阔前景！

何为CAR-NK疗法？

CAR-NK细胞，即嵌合抗原受体-NK（chimeric antigen receptor-NK，CAR-NK）细胞，是仿造CAR-T细胞的设计，使人工合成的CAR结构，通过转基因工程的方式，转录NK细胞，相当于给NK细胞装上“GPS”装置，使其在保留NK细胞原有功能的前提下，又能将目标精准锁定在特定的抗原蛋白，让狡猾的癌细胞“无处遁形”。

与CAR-T细胞不同，CAR-NK细胞保留了通过天然受体识别、靶向异常细胞的内在能力，使异常细胞很难通过下调CAR靶向抗原而逃脱，从而避免了肿瘤逃逸事件的发生。同时，CAR-NK细胞不会引起移植物抗宿主病，因此无需与患者匹配，即可从供体提供给受者，这意味着一个供体可以制备多个“现货型”CAR-NK细胞产品，不仅大大缩短了患者的治疗时间，而且价格还比CAR-T细胞低廉，更容易被患者接受。

NK细胞未来可期，1年总生存率达68%

此前，MD安德森癌症中心（MDACC）进行了一项脐带血来源的CD19靶向CAR-NK细胞（即CAR19/IL-15 NK细胞），治疗血液肿瘤的1/2期临床试验。

入组患者年龄为7-80岁、患有复发/难治性CD19阳性B细胞恶性肿瘤，且既往没有抗CD19定向治疗史。

结果显示，入组的37例患者，治疗后100天，其客观缓解率（OR）为48.6%。治疗后1年的总生存率（OS）为68%，无进展生存率（PFS）为32%。

总体而言，入组患者对治疗反应良好，未出现移植物抗宿主病或神经毒性。而且获得总体缓解患者的血液中，CAR-NK细胞的持久性更高、持续时间更长。

CAR-NK，血液肿瘤的克星

与CAR-T疗法相似，CAR-NK疗法最初也是被用来治疗淋巴瘤、骨髓瘤、白血病等血液系统恶性肿瘤。

以急性髓系白血病为例，一项关于“NKX101治疗复发或难治性（r/r）急性髓细胞白血病（AML）”的1期临床试验结果显示，患者在入组接受淋巴细胞清除（Flu/Ara-C）、NKX101治疗后，CR/CRi率达67%（4例/6例），CR（血液学恢复的完全缓解）达50%（3例）。此外，在4例完全缓解的患者中，有2例可测量残留病灶（MRD）呈阴性，提示复发的风险降低、无病生存率升高。

CAR-NK，重锤实体瘤

CAR-NK细胞治疗多种实体瘤方面的可行性，已获得多项研究证实，常见包括结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、肝细胞癌、头颈鳞状细胞癌等，为实体瘤患者带来新的希望。

卵巢癌

2021年11月，国家药监局药品审评中心通过了一款“晚期上皮性卵巢癌治疗的靶向间皮素（MSLN）嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK）注射液”的临床试验申请。

据悉，此款产品是我国自主研发的，国内首个IND获批的“现货型”CAR-NK产品，标志着实体瘤治疗进入全新的篇章。

结肠癌

在2020年一篇广州医科大学的硕士学位论文中，我国研究学者采用靶向NKG2D的CAR-NK细胞治疗结直肠癌患者，其初步疗效值得肯定，且具有安全性。

本研究中，采用局部输注 NKG2Dp CAR-NK的方式治疗了3例转移性结直肠癌患者。前两例患者腹腔输注低剂量CAR-NK细胞后，可观察看腹水生成量减慢以及腹水样本中肿瘤细胞的数量急剧减少。第三例肝转移瘤患者采用超声引导下瘤内经皮注射和腹腔内灌注方式输注CAR-NK细胞后，多普勒超声可见肝部肿瘤快速缩小，正电子发射断层扫描（PET-CT）提示经治疗的肝病灶为完全代谢反应。3 例患者在治疗过程中均无出现3级或以上的不良事件。

结果显示，NKG2D mRNA CAR-NK细胞局部输注治疗转移性结直肠癌患者具有安全性和可行性，为肿瘤免疫治疗提供了一种新的策略。

胰腺癌

作为美国癌症相关死亡的第三大原因，胰腺癌击败了大多数治疗方案，五年生存率仅为 10%。2022年，研究人员宣布CAR-NK细胞疗法能够显著抑制肿瘤，延长胰腺癌小鼠的寿命。

CYTO NK-203 是一种现成的同种异体CAR-NK细胞疗法，源自脐带血，并具有提高NK细胞安全性和杀伤功效的一种潜在的疗法。

研究人员表示，在输注CAR-NK细胞后，胰腺癌小鼠持续了90多天，显着延长了胰腺癌小鼠的存活时间，表明其有效性。

CytoImmune Therapeutics公司的首席执行官Christina Coughlin医学博士说：“我们很高兴能分享我们的CAR-NK候选药物治疗胰腺癌的数据。这一基础数据支持CYTO NK-203 的强大抗肿瘤活性，使我们相信CAR-NK疗法有可能为癌症患者提供更容易获得、安全和有效的基于细胞的治疗选择。”

CAR工程的出现，引领了细胞治疗领域的变革。其中，CAR-T奠定了免疫疗法的基础，但也存在一定的缺陷，因此激发了免疫细胞的全新探索。

具有先天免疫特性的NK细胞，经CAR修饰后有望为肿瘤治疗带来新突破，并有利于CAR-NK细胞通过临床转化，实现大规模工业化生产，为更多肿瘤患者带来希望。

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