肠道微生物架起人类基因组进化与疾病“桥梁”！

百欧博伟生物：近日，华中农业大学信息学院张红雨教授、全源副研究员与其领导的课题组成员在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Genetics发表了题为“The gut microbiota links disease to human genome evolution”的文章。该文章提出肠道微生物可能是将疾病与人类基因组进化联系起来的重要媒介，该观点有助于从肠道微生物的角度理解人类进化与遗传疾病的关联机制。

肠道微生物与人类疾病之间的因果关系

正常人体的胃肠道内存在着约2000个不同属的微生物，细菌细胞总数约为3.8×1013个，大致与一个70公斤人体内的细胞数量相当。肠道微生物群的基因组包含约500万个基因，因此被称为人类的“第二基因组”。目前，有多项研究揭示了肠道微生物与人类遗传疾病（包括癌症、神经退行性疾病和心血管疾病）之间的密切联系。例如，研究表明人类肠道内具核梭杆菌、大肠杆菌和脆弱拟杆菌的异常调节与结直肠癌的发生与发展有关。此外，一项实验研究证实了肠道微生物产生的短链脂肪酸与帕金森病之间的功能联系。对某些肠道微生物（如嗜黏蛋白阿克曼氏菌）的干预研究已经证明了它们对肥胖和肥胖相关疾病（如2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝）的影响。

经过与宿主的长期共同进化，肠道微生物群已发展出一系列有利于宿主健康的保护机制。最近的一些研究表明，“微生物群-肠道-脑轴”是肠道微生物群与人类疾病（特别是神经系统疾病）因果关系的基础。研究发现，基于微生物群-肠道-脑轴的双向通讯，肠道微生物群的固有结构和代谢产物可以通过调节一些炎症途径影响阿尔茨海默症的发生和发展。类似地，肠道微生物与帕金森病之间的因果关系也与微生物群-肠道-脑轴的调节有关。肠道微生物群与人类疾病之间的因果关系已通过实验方法（如粪便微生物群移植、人类微生物群相关的小鼠模型等）和计算方法（如孟德尔随机化分析和中介分析）得到验证。

肠道微生物受宿主遗传因素调控

值得注意的是，肠道微生物的种类和丰度也受到宿主遗传因素的影响。最近的人类双胞胎研究和微生物组全基因组关联研究提供了支持宿主对微生物组组成遗传贡献的证据。因此，可以认为某些遗传疾病的发病机制部分通过肠道微生物群介导。更具体地说，宿主基因组中的变异可以通过调节肠道微生物群的组成和丰度来影响遗传疾病。此外，在过去的500万至600万年中，人类的某些DNA区域从与黑猩猩共有的祖先分离出来后实现了迅速进化，这些差异DNA区域被命名为人类加速区域（human accelerated regions，HARs）。值得注意的是，HARs与某些遗传疾病，特别是人类特有疾病之间的关联已得到实验证据支持。然而，在HARs与疾病之间关联机制的研究领域，仍然缺乏关注肠道微生物群作用的研究。考虑到肠道微生物群可受遗传因素调控，并与人类疾病密切相关，在此，作者提出肠道微生物群可能是将人类基因组进化与疾病联系起来的重要媒介。

HARs与人类特有疾病（human-specific diseases）之间的关联

由于进化生物医学的发展，越来越多的证据表明，各种疾病的发病机制和发展与人类的进化史密切相关。多种疾病通常是人类基因组进化过程中权衡的结果，致病突变有时有助于人类发展适应性特征。因此，对人类疾病发病机制的深入理解可以从进化的角度考虑。自从人类和黑猩猩的基因组序列被破译后，比较基因组学已经确定了数千种潜在的HARs。基因本体分析表明，HARs可能是参与人类特定认知能力进化的区域。然而，认知能力的进化也增加了某些认知障碍的风险。研究发现，HAR基因在四种特有疾病类型（即认知障碍、神经障碍、化学诱导障碍和耳鼻咽喉疾病）中的比例明显高于其他疾病。因此，在进化生物医学领域，HARs已成为帮助研究人员研究某些人类特有疾病发病机制的重要概念。

肠道微生物介导人类基因组进化与疾病关联

人体内肠道微生物群的组成可能受到各种宿主因素（饮食、药物、生活方式等）的影响，不同个体的肠道微生物群组成存在很大差异。此外，肠道微生物群的组成不是一成不变的，其组成和多样性会随着不同的生命阶段而动态变化。全基因组模型提出，宿主和微生物组是结合在一起的，并受到自然选择的共同影响。因此，一些肠道微生物群可以与宿主协同进化（Coevolution），这可能有助于宿主在某些情况下适应环境变化。

根据Doan等人确定的约2700个HARs，作者计算了HARs占人类基因组总长度的比率（0.0227%）。值得注意的是，从 GIMICA数据库（http://gimica.idrblab.net/ttd/）收集到的能有效调节肠道微生物丰度的2051个遗传因子有24个位于这些HARs中（1.1702%），该比率显著高于HARs的基因组覆盖率（0.0227%）（P值= 9.65×10-33，超几何分布检验）。这些结果表明，HARs富含调节肠道微生物群的遗传因子。上述24个HARs靶向的遗传因子可以调节22种肠道微生物的丰度。

多项实验研究证实了HARs调节的肠道微生物与几种疾病之间的因果关系。特别是，这些HARs靶向的遗传因子和HARs调节的肠道微生物都与人类特有疾病有关。因此，有理由认为这些肠道微生物可能在与HARs相关的人类特有疾病的发病机制中发挥重要作用。更有趣的是，自从人类与黑猩猩分化以来，上述可被HARs调节的5种肠道微生物（即拟杆菌属、双歧杆菌属、小类杆菌属、胆型螺旋杆菌和罗伊氏乳杆菌）的相对丰度发生了快速变化。因此，作者推测HARs可能与肠道微生物群形成共同进化单元，从而影响人类健康。考虑到肠道微生物群与人类特有疾病之间的因果关系，作者提出了肠道微生物群是将疾病与人类基因组进化联系起来的重要媒介的观点。

总结

现代医学研究证实，从进化事件中可以获得解释许多人类疾病发病机制的线索。HARs与某些人类特有疾病（如认知障碍和神经系统疾病）的密切关系已经获得实验证明。因此，HARs已成为研究人员阐明特有人类疾病发病机制的重要概念。作者通过整合目前确定的HARs与调控人体肠道微生物丰度的宿主遗传因子数据，发现一些被部分HARs调节的肠道微生物群。这些肠道微生物中的一部分（即拟杆菌属、双歧杆菌属、小类杆菌属、胆型螺旋杆菌和罗伊氏乳杆菌）不仅在人类进化过程中发生了快速变化，而且参与了某些人类特有疾病的发病机制。因此，作者认为肠道微生物群在疾病和人类基因组进化之间建立了至关重要的联系。

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