微生物组学为新药创制提供新的机遇！

百欧博伟生物：二十世纪八九十年代生命科学领域兴起的基因组学和蛋白质组学对于药物靶标的发现、靶标确认、先导化合物发现、候选化合物的临床前及临床验证过程产生了深刻的影响，改变了药物研发的思路和策略。2007年，美国国立卫生研究院（NIH）启动了人类微生物组计划（HMP）。经过了十几年的发展，微生物组学已成为科学界和公众非常感兴趣的话题。2017年，中国科学院也启动了微生物组计划，随着更多的研究揭示微生物组与健康及疾病相关机制的关系，将为新药创制带来新的机遇。

人类微生物组（human microbiome）指生活在人体内互生、共生和致病的所有微生物集合及其遗传物质的总和，其广泛存在或分布于消化、呼吸、泌尿和生殖系统以及皮肤各个器官。微生物组学是以研究全部微生物群体为研究对象的新兴交叉学科，全面系统地解析微生物组的结构和功能及生理调控机制，为解决健康问题提供了新思路，而相关微生物技术的创新和融合进一步加速了药物研发从基础研究到临床转化的发展。迄今为止，已公开报道显示体外和体内评价治疗结果有希望，针对不同疾病主要基于以下八类合理设计的微生物组策略进行药物开发。

第一类：益生菌。如用于治疗肥胖和糖尿病的粘蛋白菌（A.muciniphila是2004年从人类粪便样品中分离得到的一种肠道细菌），基于黏蛋白菌是维持肠道黏膜屏障的关键微生物，而在肥胖、2 型糖尿病和高血压患者中该细菌被耗尽，接受益生菌3个月的肥胖患者表现出胰岛素敏感性的改善和胆固醇的降低。普拉梭菌（F. prausnitzii ）和布拉迪链球菌（S. boulardii）用于治疗炎症性肠病，2020年发现的玫瑰单胞菌（R. mucosa）用于治疗皮炎，乳杆菌 CTV -05（L. crispatus CTV-05）治疗尿路感染等。

第二类：益生元。低聚半乳糖（GOS）和低聚果糖（FOS）混合物可用于治疗特应性皮炎，接受GOS和FOS的患者显示双歧杆菌扩张生长，从而特应性皮炎发病率降低，低聚糖还可以治疗克罗恩病和菊粉凝胶结直肠癌。

第三类：靶向抗生素。利地尼唑用于艰难梭菌感染，作用机制是高特异性地结合于艰难梭菌DNA。工程内切酶PM-447 （engineered endolysin PM-447），用于治疗加德纳瑞拉菌感染（Gardnerellainfection）。

第四类：噬菌体。噬菌体治疗酒精性肝炎，基于粪肠杆菌产生的溶细胞素可以引起酒精性肝炎患者的肝损伤，而噬菌体可抑制粪埃克氏杆菌。具核梭杆菌被证实了会诱导促炎症反应和致癌活动，促进结直肠癌生长，针对该细菌的噬菌体可预防和治疗结直肠癌。

第五类：酶抑制剂。酶抑制剂。如肠道菌β-葡萄糖醛酸酶可将治疗结肠癌药物伊立替康转化为有毒的SN-38, β-葡萄糖醛酸酶选择性抑制剂既不杀伤细菌也不伤害人体正常细胞，同时可以降低药物的毒性代谢产物。动物实验显示该抑制剂可以有效地降低伊立替康的毒性，有望成为减轻药物毒副作用的新途径。

第六类：工程微生物。如工程化EcN被设计用于将氨转化为l-精氨酸，以促进尿素循环，用于治疗高氨血症。

第七类：天然微生物群。“粪菌移植”（肠道菌群移植, FMT）是将健康人粪便中的功能菌群,移植到患者胃肠道内而重建新的肠道菌群,实现肠道及肠道外疾病的治疗。

第八类：合成微生物群。如GUT-108是11 种细菌菌株的联盟，用于治疗结肠炎，其机制是其可以替代炎症性肠病（IBD）患者某些被降低的功能。

尽管目前基于微生物组策略的药物尚无产品上市，但大量研究发现炎症性肠病、大肠癌、II型糖尿病、肥胖、肝硬化、冠心病、动脉粥样硬化、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、抑郁症、自闭症等众多疾病与人体微生物组密切相关，微生物组学在药物发现中的应用已经成为全球研发热潮。