利伐沙班的优点与应用及制备方法！

一、背景及概述

利伐沙班(Rivaroxaban)是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂，由拜耳/强生公司研制开发。其分子式C19H18ClN3O5S，CAS号：366789-02-8。

利伐沙班高度选择性和可竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，以剂量-依赖方式延长活化部分凝血活酶时间(PT)和凝血酶原时间(aPTT)。利伐沙班与磺达肝素钠/肝素的本质区别在于它不需要抗凝血酶III参与，可直接拮抗游离和结合的Xa因子减少凝血酶的激活因而延长凝血时间，它不仅对血凝块的形成有阻滞作用，还可破坏已形成的血凝块。在臀或膝置换术过程中，腿部静脉血液向心脏逆流不畅容易形成血栓，利伐沙班有助于防止该血栓的形成和进一步发展。

二、优点

作为目前为止唯一一个可以直接口服的Xa因子抑制剂，利伐沙班只需要每日口服一次片剂，且不需要调整药物的剂量，而其他同类药物需要持续监测，耗时耗力，对病人带来很大的麻烦；(2)对Xa因子有很好的选择性；适用范围广泛。

三、应用

起初，新型抗凝药最先是被用于骨科手术后的血栓预防，包括全髋关节、膝关节置换手术，并且已有研究报道其有效性和安全性是不劣于低分子肝素的。如今，新型抗凝药逐渐被广泛应用于治疗下肢静脉血栓和肺栓塞，2014年ESC最新制定的急性肺栓塞的诊断和治疗指南中提到，新型抗凝药可作为一种新兴的抗凝药物代替传统的抗凝治疗方法，而在房颤、急性冠脉综合征等心血管高发疾病中，也将逐渐推广。

四、药代动力学

利伐沙班口服后即被迅速地吸收，2—4h后便可达到最大的血药浓度。若与食物同服，利伐沙班的生物利用度会更高。利伐沙班与人体血浆蛋白(主要是血清白蛋白)的结合率较高，为92％一95％。利伐沙班约有2／3通过代谢降解(其中1／2通过肾脏排出，另外1／2通过粪便途径排出)，其余1／3用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄。

因此，肾功能不全的患者应选择15mg(1次／d)服药剂量。另外，应避免服用影响到上述提到的代谢或排泄途径的药物(如唑类抗真菌药物和决奈达隆等)。利伐沙班的清除半衰期随年龄变化，年轻人和老年人分别为5—9h和11～13h。在非瓣膜性AF(non-valvuarAF，NVAF)患者中，利伐沙班的抗凝效果不亚于华法林，且两组间的主要出血和非主要但临床重要的(majorandnon—majorclinicallyrelevant，NMCR)出血风险无明显差异。

五、制备方法

公开号为CN200480040552.X与CN200610081919.3的专利报道了利伐沙班的制备方法：

其报道的最后的重结晶溶剂均为冰醋酸，可是我们在试验中发现式一化合物作为利伐沙班制备过程中的中间体，又作为利伐沙班的杂质，通过冰醋酸重结晶无法去除，并包裹在利伐沙班中，严重影响了利伐沙班的产品质量。另外在利伐沙班的重结晶过程中，我们发现利伐沙班会在冰醋酸的作用下发生一定的降解，产生式二的酸降解杂质，对于最终的产品质量产生风险。

公开号WO2011080341的专利公开了用醇类溶剂与水混合，重结晶利伐沙班的方法，但得到的利伐沙班纯度不高，在99％以下。公开号为WO2011012321的专利公开了诸多重结晶方法，包括使用甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂，在实施过程中要么存在有机溶剂使用量大的问题，要么存在使用二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等二类溶剂，都给环境造成危害。

公开号为CN200680037076.5的专利也报道了诸多重结晶方法，使用了四氢呋喃、正庚烷等溶剂，但用到的溶剂量较大，易燃易爆且成本高。公开号为CN201180005355.4的专利公开了一种纯度较高的利伐沙班的合成方法，但其运用了柱层析提纯，无法在工业上大规模生产。相关文献报道用三乙胺作为缚酸剂参与到利伐沙班的合成过程，但三乙胺一次加入后，容易造成利伐沙班粗产品的收率较低，式一化合物的杂质较高。