盐酸托莫西汀的应用与合成方法！

盐酸托莫西汀（Atomoxetinehydrochloride，商品名择思达）是第一个用于治疗注意缺陷多动障碍的非兴奋性药物，于2003年由美国礼来公司研发成功并上市。目前已经广泛应用于全球上百个国家。盐酸托莫西汀对突触前膜上的NE再摄取转运体具有高度选择性，是一种去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）。托莫西汀能够抑制NE再摄取并且与其他神经递质的亲和力很低，它的作用是增加突触间隙NE浓度，促进NE的正常传输，并增加额叶皮层中的DA水平，不会增加伏隔核中的DA活性，故不易造成滥用成瘾等副作用，同时它可以增加额叶DA活动并改善患者的认知能力。除此之外，托莫西汀在神经中枢系统中有较长的半衰期，并且它阻断的是突触前NET，每日用药一次便可达到对NET抑制一天的效果，能够对ADHD患者的病情进行平稳的控制。在长期治疗中托莫西汀较其他类药物有更好的疗效，并且随着治疗时间的延长，患者病情的好转程度大大提升。

盐酸托莫西汀的合成方法

盐酸托莫西汀作为治疗ADHD的推荐药物，市场需求量大，已有大量研究人员对盐酸托莫西汀的合成工艺进行了报道。盐酸托莫西汀的合成从结构上来看可以简单的分为三个部分，第一部分是甲胺化以及成盐反应；第二部分是不对称还原手性醇；第三部分是醚化反应。三个部分合成方法的差异导致了合成路线的多样性，具有代表性的有以下几条路线。

以苯甲酰乙酸乙酯为起始原料，使用了bakers酵母进行生物催化不对称还原得到了单一构型的手性醇中间体，再经酰胺化、LiAlH4还原、Boc保护氨基、Mitsunobu反应及脱Boc保护基6步反应得到盐酸托莫西汀。该路线第一步就涉及到了baker’s酵母进行了生物催化手性还原，该还原方法有一定的立体选择性，但是无法得到单一构型的产品，获得的产物光学纯度较低，最终产品中含有S型约15%。并且生物酶的价格较高，不适合工业生产的开展。在后续反应中使用LiAlH4还原羰基，危险系数较大，工业化制备难度高。

以苯丙醇为起始原料，经过氯化亚砜氯代、N-溴代丁二酰亚胺溴代、与邻甲基苯酚钠醚化、N-烷基化、最后通过S-扁桃酸拆分通氯化氢气体成盐后得到盐酸托莫西汀。该路线选择由邻甲基苯酚与氢氧化钠反应制得邻甲基苯酚钠，再与(1-溴-3-氯丙基)-苯反应，采用钠盐参与反应能够降低反应的要求，使醚化反应的条件更加温和、容易操作。甲胺烷基化反应选择在高压反应釜中进行，通过提高反应温度和压力，反应时长由72h降低到16h，生产效率得到了大幅度提升，能够有效降低生产成本。但是相较于其他合成路线来看，该路线步骤较多复杂繁琐，在工业化生产中损耗较大，降低了整体收率，成本高。

以N,N-二甲基-3-苯基-3-羰基丙胺为起始原料经硼烷还原羰基、氯化亚砜氯代、邻甲基苯酚醚化、溴化氰脱甲基得到外消旋的盐酸托莫西汀。该路线为盐酸托莫西汀的原研路线，总收率较低，并且没有考虑到产品的手性问题，R型盐酸托莫西汀的药效为S型的九倍，所得产品疗效差。在合成过程中氨基醇的氯代反应难以控制，容易生成较多的副产物且后处理复杂，且脱甲基使用的溴化氰为剧毒试剂，产生大量“三废”对环境有严重的污染性，工业上处理困难、增加成本，不符合绿色化学的要求。

以苯乙酮和甲胺盐酸盐为起始原料经过曼尼希反应、硼氢化钠还原羰基、Boc保护氨基、Mitsunobu反应、脱Boc保护基、拆分成盐六步反应得到目标产物盐酸托莫西汀。该路线选用苯乙酮与甲胺进行曼尼希反应，但是在该反应中极易有副产物三级胺的生成，并且副产物难以处理极大的降低了第一步反应的纯度和收率，影响了该路线整体的生产效率。选择了使用(Boc)2O保护氨基，上保护和脱除操作简单，安全高效。但Mitsunobu反应收率较低，难以提高。