鲍曼不动杆菌的耐药机制及其治疗进展！

鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)为非发酵革兰阴性杆菌，广泛存在于自然界，属于条件致病菌。该菌是院内感染的重要病原菌之一，常通过医源性途径传播，主要引起呼吸道感染，也可引发血流感染、泌尿系统感染、中枢神经系统感染、手术部位感染。该菌的耐药问题已引起临床医生和微生物专家的严重关注。

一、鲍曼不动杆菌的流行病学

早在1911年不动杆菌属就被人们发现，起初被命名Micrococcuscalco-aceticus，直到19世纪60年代，才被命名为不动杆菌属。在最近十几年中，鲍曼不动杆菌现在已经成为院内感染最常见的病原菌, 并且其耐药率逐年增加。感染部位主要为呼吸道、泌尿系统等。美国疾病预防与控制中心调查了美国30余家医院发现，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯耐药率由1995年的4%增长至2004年的40%，并且这个数字还在逐年增长。在中国，CHINET监测数据显示出革兰阴性杆菌的耐药率在逐年攀升，尤其鲍曼不动杆菌耐药率的增加趋势更为明显，耐亚胺培南的鲍曼不动杆菌发生率从2004年的13.3%上升至2014年的70.5%，呈广泛流行态势，多重耐药的鲍曼不动杆菌的发生率从2004年的11.1%上升至2014年的60.4%。多重耐药的鲍曼不动杆菌感染在ICU的患病率明显高于非ICU区域。我国也有研究提示在新生儿重症监护病房中，多重耐药鲍曼不动杆菌的发生率也高达72.73%。灾难事件发生时，鲍曼不动杆菌的感染率也会有所上升，同时研究发现鲍曼不动杆菌感染也可能与季节和地域相关。对于ICU住院患者，鲍曼不动杆菌的定植和感染的危险因素包括：近期手术病史、中心静脉植入、气管切开、机械通气和应用三代头孢菌素、氟喹诺酮类、碳青霉烯类抗生素等。研究发现，导致鲍曼不动杆菌爆发感染的主要途径为：通过被污染的呼吸/机械通气治疗设备以及通过接触感染/定植患者的医护工作者的手。近几十年在ICU滥用广谱抗生素也是造成目前泛耐药鲍曼不动杆菌感染率逐年上升的主要原因。

二、鲍曼不动杆菌的耐药机制

对多重耐药鲍曼不动杆菌的定义尚无统一标准，现在的定义大多根据药敏结果，将对于3种及3种以上常用于治疗鲍曼不动杆菌的抗生素耐药(例如喹诺酮类、碳青霉烯类药物等)的菌株定义为多重耐药鲍曼不动杆菌(multidrug resistance Acinetobacter baumannii，MDRAB)。

广泛耐药鲍曼不动杆菌(extensively drug resistant Acinetobacter baumannii，XDRAB)定义为对目前治疗鲍曼不动杆菌的抗生素均耐药(除了多黏菌素)。

全耐药鲍曼不动杆菌(pan drug resistant Acinetobacter baumannii，PDRAB)则指对目前所能获得的潜在有抗不动杆菌活性的抗菌药物(包括多黏菌素、替加环素)均耐药的菌株。

鲍曼不动杆菌的耐药机制复杂，如产生多种β-内酰胺酶、外膜主动外排系统的表达、外膜通透性下降、拓扑异构酶基因突变、产生氨基糖苷类钝化酶、细菌生物膜形成以及该菌极易经质粒结合方式获得耐药性等。其中有研究发现鲍曼不动杆菌也携带有耐季胺类消毒剂的基因，导致这类细菌对于常规院内消毒剂的耐受。

β-内酰胺酶的产生是鲍曼不动杆菌的重要耐药机制，鲍曼不动杆菌可产生头孢菌素酶(AmpC)，这类酶一般表达水平较低，但ISAba1基因的存在使其表达水平明显升高，进而导致产生这类酶的鲍曼不动杆菌菌株对于头孢类药物耐药，但如果单一产生这类酶并不能使菌株对于碳青霉烯类抗生素耐药；鲍曼不动杆菌也产生许多其他种类的β-内酰胺酶，如TEM-1、VEB-1等，但其中的作用尚不明确。鲍曼不动杆菌耐碳青霉烯的机制是可以产生OXA-51/69酶，当然还包括其他非酶机制的参与。

其他酶类的产生是鲍曼不动杆菌对于其他抗生素的主要耐药机制，例如拓扑异构酶gyrA、parC基因突变导致的对喹诺酮类抗菌药物耐药；annA等16S rRNA甲基化酶导致对几乎所有氨基糖苷类抗生素产生耐药。

除了酶类参与了鲍曼不动杆菌的耐药机制，研究发现耐药鲍曼不动杆菌富含外排泵基因，表明外排泵高表达也在鲍曼不动杆菌多重耐药中发挥重要作用。

三、鲍曼不动杆菌感染的治疗

《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》推荐的治疗原则为：应综合考虑病原菌的敏感性、感染部位及严重程度，患者病理生理状态和抗菌药物的作用特点。

1、舒巴坦及含舒巴坦的β内酰胺酶类抗生素的复合制剂

作为治疗鲍曼不动杆菌的首选抗生素之一，国外常使用氨苄西林/舒巴坦，我国目前多应用的是头孢哌酮舒巴坦，但耐药率逐年增加，使其应用逐渐受限。对于一般感染，舒巴坦的常用剂量不超过4.0 g/d。对MDRAB、XDRAB、PDRAB感染，国外推荐可增加至6.0 g/d，甚至8.0 g/d，分3~4次给药，肾功能不全者需调整用量。

2、米诺环素

米诺环素作为半合成四环素, 可阻止氨基酰-tRNA与核糖体联合, 抑制蛋白质合成。米诺环素是目前治疗鲍曼不动杆菌感染的抗生素中为数不多的选择之一。从药代动力学方面考虑，米诺环素可以通过静脉注射治疗多重耐药细菌引起的感染，但我国尚无该药的静脉制剂。

3、多黏菌素类抗生素

多黏菌素分为多黏菌素B和多黏菌素E，目前临床上多应用的为多黏菌素E，但这类药物的肾毒性、神经系统等不良反应极大，而且在国内应用经验较少。有研究发现在动物模型中，多黏菌素B和米诺环素联合应用可以明显减少肺组织内的细菌浓度，且可以延长动物模型的生存期。联合用药时，多黏菌素B可以增加米诺环素细胞内药物浓度并增加该药的杀菌活性，机制尚不清楚，可能与细菌的流出泵被破坏有关。

4、替加环素

替加环素可作为治疗耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌的可选药物之一，但其疗效尚不明确，有研究指出应用替加环素治疗可能导致不良结局的发生，甚至延误治疗。

5、新型抗生素

截短侧耳素衍生物联合多西环素治疗MDRAB在体外实验中得到了证实。一种新型抗生素Ferula gummosa Boiss gum在体外实验证实对于耐碳青霉烯的不动杆菌属有明确的杀菌活性。目前鲍曼不动杆菌耐药趋势逐年加重，新型抗生素的研制迫在眉睫。当然，临床上也有多种抗生素联合应用治疗鲍曼不动杆菌的经验，具体抗生素的应用需根据患者的具体情况进行选择。

四、鲍曼不动杆菌感染的控制与预防

鲍曼不动杆菌作为机会致病菌是院内感染的主要病原菌之一，院内爆发或者流行可能与医务工作者的手卫生、无菌操作等因素有关。高建平等研究发现鲍曼不动杆菌院内感染播散的途径主要为接触传播，所以医院感染的预防与控制极其重要，包括严格无菌操作规范、加强手卫生、实行接触隔离、加强环境消毒与清洁等。如出现MDRAB的疑似暴发或流行，应及时对患者周围环境、设备、医护人员的手及衣服等进行微生物标本采样培养，进行耐药菌筛查，明确感染来源。所以对鲍曼不动杆菌的防控，加强相关培训十分重要。

综上所述，对鲍曼不动杆菌的认识正在逐渐加深，但逐渐上升的耐药率急需新型抗生素的研制。就目前而言，需要采取的可行性措施包括进一步规范重症患者抗生素的使用、加强医务人员手卫生等。