雷替曲塞的作用与用途及注意事项！

一、背景及概述

雷替曲塞是一种特异性胸苷酸合成酶（thymidylatesynthase，TS）抑制剂，最早于1996年在英国研发上市，随后被引进至法国、澳大利亚、加拿大等多个国家。我国在2010年正式批准雷替曲塞用于不适合5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（calciumfolinate，CF）的晚期结直肠癌患者。雷替曲塞通过细胞主动摄取，在叶酸基聚合谷氨酸合成酶的作用下，迅速代谢为一系列聚谷氨酸，能够强效抑制胸腺合成酶来抑制细胞DNA的合成，且能长时间在细胞内潴留并发挥抑制作用。自雷替曲塞上市以来，相关的临床研究表明，雷替曲塞可在结直肠癌、食管癌、胃癌、恶性胸膜瘤等多种实体恶性肿瘤的治疗中发挥有效作用。

二、作用与用途

1、雷替曲塞在晚期结直肠癌中的应用

近年来，结直肠癌整体疗效得到了提高，但是，约有20%~30%的患者在确诊时已为晚期，此外，还有50%已行根治性手术治疗的患者会出现复发转移而成为晚期结直肠癌。晚期结直肠癌治疗以化疗为主，联合分子靶向治疗可以提高有效率及生存期。化疗方案以氟尿嘧啶类药物为基础，联合奥沙利铂或伊立替康。雷替曲塞作为特异性TS抑制剂，与5-FU抗肿瘤疗效相似，但是，二者具体作用机制有所不同，雷替曲塞与5-FU作用靶点都是TS，但与TS的不同结合位点作用，5-FU是作用于TS嘧啶结合部位，而雷替曲塞是作用于TS叶酸结合部位。雷替曲塞不需要在肝脏内活化、代谢即可具有活性，且半衰期可长达198h，因此，相较于半衰期只有5~10min的5-FU，有效血药浓度更长，用药后仅需15min即可发挥抗肿瘤活性。雷替曲塞给药时间短，患者依从性好，同时化疗间隔时间延长，患者有足够的时间恢复体能，对化疗药物的耐受力相对较好。

2、雷替曲塞在食管癌中的应用

中晚期食管癌目前的标准治疗方案是同步放化疗，但是，该联合方案对食管癌患者的毒副反应较重，部分患者在治疗过程中不能耐受。因此，对目前食管癌的治疗正在寻找最佳同步化疗方案，以期减轻患者的毒副反应，提高放化疗疗效。对54例中晚期食管癌患者进行了放疗联合雷替曲塞（2.6mg/m2）、奥沙利铂（100mg/m2）同步治疗中晚期食管癌的期临床研究。研究结果显示，经治疗后达到CR者9例（16.7%），PR37例（68.5%），无缓解或病情进展（NR）8例（14.8%），RR为85.2%；1年、2年局部控制率分别为75.4%和57.3%；1年、2年患者生存率分别为70.4%和46.6%。观察40例雷替曲塞（3mg/m2）联合顺铂（25mg/（m2·d）同步放疗治疗局部中晚期食管癌的近期疗效和毒副作用。研究结果显示，总有效31例（77.5%），其中CR者13例（32.5%），PR者18例（45.0%）；主要的毒副反应表现为急性放射性食管炎、消化道反应、骨髓抑制，未见明显肝肾毒性。此外，有相关研究观察了42例中晚期食管癌放疗配合雷替曲塞（3mg/m2）和奥沙利铂（130mg/m2）化疗的疗效：获完全缓解18例（42.9%），部分缓解2例（54.8%）和稳定1例（2.4%），总有效率为97.6%，1年、2年局部控制率为90.5%、71.4%，1年、2年生存率为85.7%、60.7%。综上所述，雷替曲塞联合铂类同步放疗在中晚期食管癌患者的治疗中，近期疗效好，副反应轻，耐受好，可以被用作中晚期食管癌有效治疗手段。

3、雷替曲塞在晚期胃癌中的应用

晚期胃癌目前暂无标准化疗方案，相关研究表明，雷替曲塞可通过caspase-3依赖的线粒体损伤信号通路及上调TS蛋白和mRNA的表达来促使胃癌细胞凋亡。国内外均有关于雷替曲塞在晚期胃癌中的临床应用报道。观察33例伊立替康（CPT-11）联合雷替曲塞二线治疗晚期胃癌的近期疗效和安全性。每2~3个周期按照RECIST1.1版标准评价客观疗效，采用国立癌症研究所毒性判定标准（NCICTC）4.0评价毒性反应，同时随访其生存情况。研究结果显示：无CR患者，PR5例，SD16例，PD12例；有效率为15.2%，疾病控制率为63.6%，中位无进展生存期为3.3个月；常见毒副反应有恶心呕吐、骨髓抑制、肝毒性、迟发性腹泻及便秘，主要为1~2级。总之，雷替曲塞在晚期胃癌的治疗中有一定的疗效，毒副作用可耐受。

4、雷替曲塞在恶性胸膜间皮瘤中的应用

恶性胸膜间皮瘤（malignantpleuralmesothelioma，MPM）的预后差，有效的化疗药物较少，培美曲塞联合顺铂是临床上一线治疗MPM的标准方案，但培美曲塞价格昂贵，且副作用大。目前国外已有大量II、III期临床试验研究证明雷替

曲塞单药或联合铂类药物在治疗MPM中的优势：在延长OS的同时并不影响患者的生活质量。国内亦有一些相关研究，如采用培美曲塞（500mg/m2）联合顺铂（75mg/m2）化疗的纳入PP组（32例），采用雷替曲塞（3mg/m2）联合顺铂（80mg/m2）方案治疗的为RP组（32例），比较两组不同化疗方案的疗效及不良反应。结果两组患者在客观有效率、疾病控制率、不良反应上，差异均无统计学意义。因此，对于经济条件较差的MPM患者，选用雷替曲塞联合顺铂治疗也可以作为MPM的一线方案。

5、雷替曲塞临床应用的新进展

除了在以上肿瘤中的应用，雷替曲塞在晚期乳腺癌、宫颈癌等肿瘤的化疗中也有一定的疗效。此外，在雷替曲塞化疗的同时，配合中药辅助治疗可进一步提高疗效。关于雷替曲塞的新用法也越来越多地被大家所关注，有研究发现通过小鼠鼻腔给药，可直接将雷替曲塞靶向运输至脑实质内，或许这将是提高颅内肿瘤局部药物浓度的好方法。近年来，国外有学者研究了负载雷替曲塞的氧化铁纳米粒子的构建，并且通过体外实验证实了以共价键结合的雷替曲塞的纳米粒子的抗肿瘤作用。

三、用法

常规剂量每次3mg/m2，每3周1次。用50ml生理盐水或5%GS稀释后静滴15分钟。最大剂量每次3.5mg/m2，肾功能不全者血清肌酐清除率为25～65ml/分，常规量减半，每4周1次；血清肌酐清除率<25ml/分者，禁用。肝功能不全时，轻中度肝损伤者无须调整，严重者用药应注意。

四、不良反应与注意事项

不良反应可见：骨髓抑制(白细胞减少、血小板减少)，ALT升高，重度腹泻、恶心、呕吐、口腔炎、胆红素升高，呼吸困难、肺出血致死，血容量下降致肾功能不全、急性肾衰竭，皮疹、脱发，乏力，暂时性体温升高。首次给药有吸气性喘鸣、严重哮喘等过敏症状。

孕妇、哺乳期妇女禁用，老人减量。以下情况应慎用：接受化疗1个月内，腹泻易感染者，轻度骨髓抑制，化疗毒性尚未缓解，8周内曾放疗，放射超过30%骨髓部位。