加载中…2017诺贝尔奖——从小小果蝇启发的生物节律研究
(2017-11-18 21:23:00)
标签：
生物节律 |
分类： 生理 |
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2017年诺贝尔生理学与医学奖授予杰弗理·霍尔（Jeffrey C.
Hall）、迈克尔·罗斯巴殊（Michael Rosbash），与迈克尔·杨（Michael W.
Young），以表彰他们发现了昼夜节律的分子机制。 今年的三位诺奖得主使用果蝇作为生物模型，分离出了一个控制生物正常昼夜节律的基因。他们发现这种基因可以编码一种蛋白质，这种蛋白质夜间在细胞内聚集，白天降解。他们随后确定了这个生物钟的其他蛋白质成员，发现了这个细胞内自我维持的钟表受怎样的机制控制。我们现在也认识到，其他多细胞生物（包括人类）的生物钟也遵循相同的机制。
在20世纪70年代，西莫尔·本泽尔（Seymour
Benzer）和他的学生罗纳德·科诺普卡（Ronald
Konopka）提出，是否有可能找到控制果蝇昼夜节律的基因。他们发现，有一个未知基因中的突变会扰乱苍蝇的昼夜节律。
他们将这个基因命名为period（周期）。 但是，这个基因是如何影响昼夜节律的呢？
今年的三位诺贝尔奖得主也在研究果蝇，他们的研究目标是弄清生物钟究竟是如何运作的。1984年，波士顿布兰戴斯大学的杰弗理·霍尔和迈克尔·罗斯巴殊的团队，以及在纽约洛克菲勒大学的迈克尔·杨，成功地分离出了period基因。接着，杰弗理·霍尔和迈克尔·罗斯巴殊的研究发现，被period基因编码的PER蛋白在夜间累积，在白天降解。就这样，PER蛋白水平在24小时周期内与昼夜节律同步震荡。下一个关键目标便是弄清楚这种昼夜振荡是如何产生和维持的。杰弗理·霍尔和迈克尔·罗斯巴殊猜测，PER蛋白阻断了period基因的活动。他们推论说，使用一个抑制反馈回路，PER蛋白应该可以阻断其自身的合成，从而在一个连续的循环式节律过程中自己调节自己的浓度。
这张图显示了24小时昼夜振荡中按顺序发生的一系列事件。当节律基因period活跃时，对应的信使RNA被生产出来。信使RNA被转移到细胞质中，并作为模板生产PER蛋白。PER蛋白在细胞核中累积，period基因活性受到抑制。这导致了抑制反馈机制，它是昼夜节律的基础。 1994年，迈克尔·杨发现了第二个不受时间影响的控制生物钟的基因“timeless”负责编码TIM蛋白；而TIM蛋白是正常昼夜节律所需的。他以十分优美的工作揭示，当TIM蛋白与PER蛋白结合在一起之后，它们就能进入到细胞核中，在那里阻断了period基因的活性，让这个抑制反馈回路得以闭合成环。
这样一个反馈调控机制解释了细胞蛋白水平的振荡是怎么产生的，但问题还没完全解决：这种震荡的频率又是受什么控制的呢？迈克尔·杨则发现另一个基因“doubletime”所编码的DBT蛋白可以延迟PER蛋白的积累。这让人们得以一窥细胞是如何调节其蛋白振荡以更好地匹配24小时周期。
三位诺奖得主的这个范式转移级别的发现，奠定了生物钟关键的机制基础。
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