《抗癫痫发作药物联合使用中国专家共识》（2024）要点

【摘要】  癫痫是中枢神经系统常见的慢性疾病之一，给予抗癫痫发作药物（ASMs）是其最重要的治疗手段，初始单药未达到癫痫缓解的治疗目标时，可选择更换单药或联合添加治疗。中国目前有超过20种上市的ASMs，对于何时启动联合治疗、联合用药的方案、多药治疗的注意事项等问题常给临床决策带来困扰。为此，中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组组织相关专家，讨论并撰写本共识，旨在为我国癫痫疾病的药物联合治疗提供更加实用、规范的治疗方案及用药指导。

癫痫是中枢神经系统常见的慢性疾病之一，抗癫痫发作药物（ASMs）是癫痫最重要和最基本的治疗手段，也是癫痫的治疗首选。从20世纪80年代开始，癫痫的药物治疗原则一直强调首选单药治疗，并认为规范且足疗程地使用2种或2种以上的单药治疗失败后再考虑药物联合应用，或仅在单药治疗未达到无发作效果时才推荐联合用药。近年来，新型ASMs不断问世，部分传统ASMs陆续有新的适应证被批准，但临床上仍有50%的癫痫患者初始单药治疗无法达到无发作，需要选用另一种ASM继续尝试单药治疗或联合其他ASMs添加用药。目前，越来越多的证据表明对于癫痫患者，在第一种ASM治疗失败后，即可考虑“合理的多药联合治疗”。我国目前有超过20种ASMs可供临床选择，对于癫痫患者何时启动ASMs联合治疗、如何选择合适的联合用药方案、多药治疗的注意事项等一系列问题常给临床医生的决策带来困扰。

ASMs的疗效与现状

在新诊断为癫痫的患者中，初始单药治疗可以使大约50%的患者达到临床无发作。单药治疗时，由于其药代动力学单一，药物间相互作用少，不良反应少，服用方便，价格相对较低，依从性好，被多个国际、国内癫痫临床诊疗指南推荐，是癫痫药物治疗的首选模式。

但在初始单药治疗失败后，是选择更换另一种单药还是联合其他ASMs多药治疗，目前尚无判定依据。随着新型ASMs药物的出现，其作为添加治疗经过严格的随机对照临床试验被证明安全有效；新的ASMs具有更好的药理学特性，如线性药代动力学、药物间相互作用更小、作用机制多样化以及更好的耐受性，极大地促进了癫痫药物联合治疗的进展。

首次单药治疗失败后，联合药物治疗可以进一步使20.4%的癫痫患者临床发作得到缓解，其中81.3%的癫痫患者为2种ASMs联用，17.5%为3种ASMs联用，4种及以上多药联用仅占1.2%。虽然，近年来新型ASMs层出不穷，但局灶性和全面性癫痫无发作率并未显著得到改善。

经单药序贯或多药联合治疗后，仍有30%的癫痫患者发作无法得到有效控制，并且随着ASMs添加数目的增多，患者的发作控制增益显著减少。ASMs种类繁多，多药联合作用机制复杂，对癫痫专科医生也提出了更高的专业要求。考虑患者为耐药性癫痫，应及时转诊至有更多诊疗经验的正规三甲医院神经内科或儿科的癫痫专科门诊或病房进行重新评估，评估内容包括：癫痫诊断、癫痫发作类型、癫痫综合征诊断、共患病、病因学分析、药物选择、服药是否规律、药物剂量等。

推荐意见：  （1）新诊断癫痫患者首选单药治疗。（2）50%的癫痫患者首次单药治疗依然无法控制发作，推荐另一种ASM单药治疗或联合用药。（3）第1种ASM治疗失败后，即可考虑“合理的多药联合治疗”。（4）如果使用至少2种单药或联合适当的ASMs足量、足疗程治疗，癫痫发作仍未得到良好控制，考虑为耐药性癫痫，应及时转诊至有更多诊治经验的正规三甲医院神经内科或儿科的癫痫专科进行重新评估。

何时启动ASMs联合治疗

一、第1种ASM治疗失败后，如何调整治疗方案

二、早期识别难治性癫痫综合征及药物难治性癫痫

推荐意见：  （1）当第1种ASM治疗失败后，如果第1种ASM部分有效且耐受性好，或更换第2种单药仍然控制不佳，发作频繁后果严重，可以考虑ASMs联合治疗；（2）早期识别难治性癫痫综合征、药物难治性癫痫，对具有潜在耐药风险、易发展为药物难治的癫痫患者，可早期尝试ASMs联合治疗。

ASMs联合治疗方案选择

一、ASMs联合应用原则

二、ASMs联合应用常见方案

推荐意见：  （1）ASMs联合应用应尽量遵循：优选作用机制不同、可能具有疗效协同增强、药物间不良相互作用少、不良反应无协同增强或者叠加的药物联合。（2）在全面性癫痫药物治疗中，丙戊酸是与其他药物联合治疗的首选；添加药物有：拉莫三嗪、左乙拉西坦；可考虑添加药物有：托吡酯、吡仑帕奈或拉考沙胺、唑尼沙胺。（3）局灶性癫痫的药物治疗中，首选药物有卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平、左乙拉西坦、吡仑帕奈、拉考沙胺、丙戊酸；添加药物有：托吡酯、氯巴占、加巴喷丁、唑尼沙胺；可考虑添加药物有苯巴比妥、苯妥英钠。

ASMs联合治疗注意事项

一、联合使用ASMs时应特别关注用药相关不良反应

二、ASMs联合治疗，应注意药物代谢动力学的相互作用

推荐意见：  （1）联合使用ASMs时应关注联合用药的相关不良反应，应尽量避免不良反应相似的药物联用；（2）丙戊酸钠与卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、唑尼沙胺联用可能增加肝损害的风险，应特别关注；（3）ASMs联合治疗时，应注意药物代谢动力学的相互作用，注意添加ASMs对原有ASMs血药浓度的影响。

总结

从20世纪70年代至今，初始单药治疗失败的癫痫患者换用另外一种ASM单用或直接采用联合用药的治疗理念在不断变化，新型抗癫痫药物不断问世，为抗癫痫发作的药物治疗提供了更多选择。但癫痫的药物治疗仍以单药治疗为首选，对于部分有多种发作形式或难治性癫痫患者则需联合用药。ASMs的联合应用需了解药物的作用机制、药代动力学特点以及与其他药物之间的相互作用，避免具有相似药代动力学特点、同一/类似作用机制、不良反应叠加的ASMs的联合使用。在多数情况下，合理的个体化多药联合治疗可在增加癫痫治疗疗效的同时尽可能地减少耐药的发生。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《抗癫痫发作药物联合使用中国专家共识》（2024）编写〕

（本共识刊登于《中华神经科杂志》2024年第2期。如欲全面详尽了解，请看全文）

                  2024.2.25