《多发性硬化诊断与治疗中国指南（2023版）》要点

 

【摘要】  多发性硬化（MS）是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，其病变具有时间多发与空间多发的特征。在过去的10年中，MS在流行病学、病理学、疾病活动与进展等领域的相关研究推动了该病临床分型、诊断标准、治疗目标的更新，新的疾病修正治疗药物也为治疗策略提供了更多选择。中华医学会神经病学分会神经免疫学组通过查询和评价现有研究证据、参考国际共识和指南、结合国情、反复讨论，对中国MS患者提出了诊断、鉴别诊断、治疗的原则以及具体建议。

 

多发性硬化（MS）是一种免疫介导的中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘疾病，病变具有时间多发与空间多发的特征。MS病因尚不明确，EpsteinBarr病毒感染、低血清维生素D水平、日晒不足、吸烟、青少年时期肥胖等可能为MS发病的危险因素。在过去的10年中，MS在流行病学、病理学、疾病活动与进展等领域研究推动了临床分型、诊断标准、治疗目标的更新，新的疾病修正治疗（DMT）药物为治疗策略提供了更多选择。

概论

MS好发于29～39岁，女性更为多见，男女患病比例为11.5～12。MS有明显的地域分布及人种差异，高纬度高海拔地区更易发生MS，亚洲、非洲、拉丁美洲人群患病率明显低于欧美高加索人种。近年来MS的发病率及患病率有逐渐增高趋势。一项基于中国住院患者的流行病学资料显示，中国整体人群MS发病率为0.235/10万人年，成人男女患者比例为12.02。2018年MS被列入中国《第一批罕见病目录》。

一、MS的疾病分型

结合临床表现，残疾进展及MRI影像特征将MS临床病程分型如下。

1. 临床孤立综合征（CIS）：  

指患者首次出现CNS炎性脱髓鞘事件，引起的相关症状和客观体征至少持续24h，且为单相临床病程，类似于MS的1次典型临床发作，为单时相临床病程，需排除其他原因如发热或感染事件。60%～70%的患者在满足时间多发、空间多发，并排除其他诊断，即可明确诊断为MS。典型的CIS可表现出视神经、幕上、幕下（脑干或小脑）、脊髓症候，可以是单个或多部位同时受累。

2. 复发缓解型MS（RRMS）：  

病程表现为明显的复发和缓解过程，每次发作后不留或仅留下轻微症状。80%～85%的MS患者疾病初期表现为本类型。

3. 继发进展型MS（SPMS）：  

约50%的RRMS患者在患病10～15年后疾病不再或仅有少数复发，残疾功能障碍呈缓慢进行性加重过程。

4. 原发进展型MS（PPMS）：  10%～15%的MS患者残疾功能障碍与临床复发无关，呈缓慢进行性加重，病程大于1年。PPMS分型包括原有MS疾病分型中的进展复发型MS（PRMS）。

二、MS相关概念

1. 疾病炎症相关活动：  分为临床和影像两个维度。

2. 确定的残疾进展（CDP）：  定义为临床残疾功能障碍较基线时的进展。通常以3个月或6个月的扩展残疾功能量表（EDSS）评分增加作为衡量标准。

3. 复发相关恶化（RAW）：  指与临床复发相关的残疾功能障碍的增加。即在临床发作后90 d之内，残疾功能障碍较基线的增加（图1）。

4. 独立于复发活动的进展（PIRA）：  指独立于临床复发的残疾功能障碍的增加，PIRA可能是构成慢性残疾累积的重要驱动因素（图1）。

5. 高活动性MS：  又称为侵袭性MS（AMS），表现为疾病的频繁复发和MRI新增病变高度活跃［新增和（或）强化］，疾病病程更具侵袭性，包括躯体和认知相关残疾功能障碍快速进展。

MS的诊断

一、MS的诊断

遵循2017版McDonald诊断标准（表1）。2017年版McDonald诊断标准较2010年标准进行了以下更改：建议对于典型CIS患者，满足临床或MRI的空间多发标准，且临床无其他合理解释，脑脊液中出现OCB阳性即可诊断MS；症状性和无症状性病变均可用于证明幕上、幕下或脊髓综合征患者空间多发或时间多发；皮质病变可用于证明空间多发。该标准旨在促进MS的早期诊断。注意事项：

二、儿童MS

三、放射学孤立综合征（RIS）

患者无神经系统临床表现，MRI高度提示MS可能，同时缺乏任何其他可能的放射学病变解释，则可考虑为RIS。

四、辅助检查

MS的诊断具有挑战性，目前尚无特异性的诊断标志物，需要结合临床及各种辅助检查的支持。

1. MRI：  MRI是目前MS最可靠的辅助诊断工具，经典区域的病变特征以及空间多发和时间多发证据成为MS诊断与鉴别诊断过程中的重要依据。

空间多发：

时间多发：

《多发性硬化MRI规范化应用专家共识》中推荐采用场强≥1.5T（首选推荐3.0T）的MRI用于MS的诊断。定期进行MRI随访有助于及时识别疾病活动、评估治疗效果、预测治疗反应，调整治疗策略。

2. 实验室检查：（1）脑脊液常规及生化：MS腰椎穿刺压力多为正常；（2）脑脊液细胞学：可发现免疫活性细胞；（3）IgG鞘内合成：鞘内IgG合成的检测是临床诊断MS的一项重要辅助指标。。（4）IgG指数：IgG指数是反映IgG鞘内合成的定量检测指标，70%～75%的MS患者该指数增高。（5）OCB：

推荐意见：  对于临床怀疑MS患者，需尽早完善脑脊液常规、生化、细胞学、IgG合成率及OCB等常规及免疫相关检测项目。同时应该完善血清或脑脊液水通道蛋白4（AQP4）-IgG及髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）-IgG筛查以鉴别。

3. 其他辅助检查： 

（1）视觉诱发电位（VEP）：

（2）光学相干断层扫描（OCT）：

4. MS的鉴别诊断： 

需与MS鉴别的疾病包括： 其他 CNS 炎性脱髓鞘病、系统性自身免疫性疾病、感染性疾病、遗传代谢性疾病、肿瘤性疾病、血管性疾病以及功能性疾病等。在中国尤其应注意排除视神经脊髓炎谱系疾病及髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病，建议进行 AQP4-IgG及MOG-IgG 的检测。

MS的治疗

一、治疗原则

MS一经明确诊断，应尽早开始 DMT并长期维持治疗，推荐患者共同参与制定治疗决策，设立明确的治疗目标及随访计划，定期评估，在确保安全的前提下尽快达到治疗目标。

二、治疗目标

全面控制疾病炎症活动、延缓残疾进展、改善临床症状，促进神经修复，提高生活质量。

目前，国际上主要通过临床、影像、生物标志物3个维度定期监测评估，实现疾病无活动证据（NEDA），主要指标包括：临床复发（年复发率）、CDP（EDSS评分）、MRI（新增T2、钆增强或扩大T2病变）、脑容积变化减少每年<0.4%，此外神经丝轻链、认知功能评估（符号数字模拟试验）等指标也在逐渐成为可能的观察指标。

三、治疗策略

首先需对MS患者进行充分评估，平衡安全性、有效性、经济因素、药物是否可及以及个体偏好等因素后，在循证证据的基础上制定个体化治疗策略。 推荐在初始DMT或转换DMT决策时引入分层治疗逻辑；首先根据疾病病程分型；其次根据疾病的炎症相关活动以及CDP（包括RAW及PIRA），分别选取有循证依据支持的药物；同时需结合药物作用机制及可能出现不良反应、患者偏好等作出个体化选择；对于高度活动性MS患者推荐早期选择更高疗效治疗策略。

四、药物的短期及长期安全性原则

DMT在应用期间需关注药物短期及长期安全性；原则上应该建立好定期安全随访机制。

五、MS的具体治疗方法

1.急性期治疗：

治疗目标：  MS的急性期治疗以减轻恶化期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症为主要目标。

适应证：  并非所有复发均需处理。有客观神经缺损证据且提示恶化，如视力下降、运动障碍和脊髓、小脑/脑干症状等方需治疗。轻微感觉症状或无症状影像活跃可无需治疗，一般休息或对症处理后即可缓解。主要药物及用法如下。

（1）糖皮质激素（以下简称“激素”）

（2）血浆置换：

（3）IVIG：

2. 缓解期治疗（DMT）

目前经中国食品药品监督管理局批准，国内已经上市的DMT药物有：  特立氟胺、盐酸芬戈莫德、西尼莫德、奥扎莫德、富马酸二甲酯、奥法妥木单抗、醋酸格拉替雷。

（1）特立氟胺：

推荐意见：  适用于成人复发型MS，包括CIS、RRMS和有复发的SPMS患者（级证据，A级推荐）。推荐用法：14 mg，口服，1次/d。常见不良反应：头痛、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高、腹泻、头发变薄。推荐定期监测ALT水平，若重复检查证实血清转氨酶≥正常3倍建议停药，考来烯胺和活性炭粉末口服可加速药物消除（洗脱）。

（2）盐酸芬戈莫德：

推荐意见：  适用于成人和10岁及以上且体重超过40kg的儿童复发型MS，包括CIS、RRMS和有复发的SPMS患者（级证据，A级推荐）。推荐用法：0.5 mg，口服，1次/d。起始治疗的患者和停药超过14d后重新开始治疗的患者均需要进行首次用药6h心电监测。常见不良反应：流感、鼻窦炎、头痛、高血压、咳嗽、腹泻、背痛和肝酶升高、疱疹病毒感染、支气管炎等，在儿童中的安全性特征与成人患者相似。推荐定期监测淋巴细胞计数、氨基转移酶水平、黄斑水肿。需注意停药后有很少量病例报道疾病出现严重恶化。

（3）西尼莫德：

推荐意见：  适用于成人复发型MS，包括CIS、RRMS和活动性SPMS患者（级证据，A级推荐）。推荐用法：根据CYP2C9基因型决定维持剂量。对于携带CYP2C9^*1^*1或^*2^*2基因型的患者，维持剂量为2mg/d；对于携带CYP2C9^*1^*3或^*2^*3基因型的患者，维持剂量为1mg/d；对于携带CYP2C9^*3^*3基因型的患者，禁用西尼莫德。开始服药时应进行4～5d的剂量滴定，推荐每天早晨空腹或进食状态下服用1次。常见不良反应：头痛、高血压和氨基转移酶升高。推荐定期监测淋巴细胞计数、氨基转移酶水平、黄斑水肿。鉴于芬戈莫德停药后有很少量病例报道疾病出现严重恶化，需注意本药停药后出现严重恶化的可能性。

（4）奥扎莫德：

推荐意见：  适用于成人复发型MS，包括CIS、RRMS和活动性SPMS患者（级证据，A级推荐）。推荐用法：第1～4天0.23 mg，口服，1次/d；第5～7天0.46mg，口服，1次/d；第8天及之后0.92mg，口服，1次/d。常见不良反应：鼻咽炎、转氨酶升高。重度肝损伤患者不应给予奥扎莫德治疗。开始治疗前，需要进行心电图、全血细胞计数和肝功能等检查，无需基因检测。无心脏异常，无需首剂给药监测。使用后建议定期监测淋巴细胞计数、氨基转移酶水平，有视觉症状患者需监测黄斑水肿。

（5）富马酸二甲酯：

推荐意见：  成人复发型MS，包括CIS、RRMS和有复发的SPMS患者（级证据，A级推荐）。推荐用法：起始剂量为120 mg，口服，2次/d；7d后，剂量增加至240mg，口服，2次/d，并维持。常见不良反应：潮红、腹痛、腹泻和恶心。推荐定期监测淋巴细胞计数、氨基转移酶。

（6）奥法妥木单抗：

推荐意见：  适用于成人复发型MS，包括CIS、RRMS和有复发的SPMS患者（级证据，A级推荐）。推荐用法：在第0、1和2周皮下注射20mg；从第4周开始皮下注射20mg，每28天1次。常见不良反应：上呼吸道感染、注射相关反应和注射部位反应。在首次使用奥法妥木单抗之前推荐进行乙肝病毒筛查，检测免疫球蛋白，完成疫苗接种。

（7）醋酸格拉替雷：

推荐意见：  适用于成人复发型MS，包括CIS、RRMS和有复发的SPMS患者（级证据，A级推荐）。推荐用法：2种剂型，分别为20mg，1次/d或40mg，3次/周，皮下注射。常见不良反应：注射部位反应。最常见的注射部位反应为红斑、疼痛、肿块、瘙痒、水肿、炎症和超敏反应。推荐定期监测淋巴细胞计数、氨基转移酶。

（8）米托蒽醌：

推荐意见：  几项研究结果证实，米托蒽醌治疗可以减少RRMS患者的复发率（级证据，B级推荐）；延缓RRMS、SPMS和PRMS患者的疾病进展（级证据，C级推荐），但由于其严重的心脏毒性和白血病等不良反应，建议用于快速进展、其他治疗无效的患者（级证据，C级推荐）。推荐用法：每平方米体表面积8～12mg，静脉注射，每3个月1次，终身总累积剂量限制在每平方米体表面积104 mg以下，疗程不宜超过2年。主要不良反应为心脏毒性和白血病，2010年一项系统性综述结果显示应用米托蒽醌治疗后，心脏收缩功能障碍、心力衰竭和急性白血病的发生风险分别为12.0%、0.4%、0.8%。使用时应注意监测其心脏毒性，每次注射前应检测左室射血分数（LVEF），若LVEF<50%或较前显著下降，应停用米托蒽醌。此外，因米托蒽醌的心脏毒性有迟发效应，整个疗程结束后，也应定期监测LVEF。

3. 妊娠期和哺乳期治疗：

4. 对症治疗：

5. 康复治疗及生活指导：

〔本资料由朱明恕主任医师根据《多发性硬化诊断与治疗中国指南（2023版）》编写〕

（本指南刊登于《中华神经科杂志》2024年第1期。如欲全面详尽了解，请看全文）

2024.2.9