《骨代谢生化指标临床应用专家共识(2023修订版)》要点

摘要：  骨代谢生化指标的临床应用，为骨质疏松的诊断、鉴别诊断、预测骨折风险及抗骨质疏松治疗疗效评价提供了分子生物学依据，并在骨质疏松流行病学研究、发病机制、骨质疏松药物开发研究方面具有重要意义。由于骨代谢生化指标检测特异性强、灵敏度高，其应用日趋广泛。该文检索了大量中外文献，编审了《骨代谢生化指标临床应用专家共识》(2023修订版)，对骨代谢生化指标的分类、骨代谢生化指标的方法学以及生物学意义、骨代谢指标的检测变异等进行了论述。

  骨代谢生化指标分别来源于骨、软骨、软组织、皮肤、肝、肾、小肠、血液及内分泌腺体等，是由成骨细胞或破骨细胞分泌的酶和激素，以及骨基质的胶原蛋白代谢产物或非胶原蛋白。

  通过检测血、尿中骨代谢生化指标水平，可以了解骨组织新陈代谢的情况，用于评价骨代谢状态、骨质疏松诊断分型、预测骨折风险、代谢性骨病的鉴别诊断。骨代谢生化指标作为监测手段，评估骨质疏松治疗的反应。

目前临床上的检测方法包括： 酶联免疫吸附测定(ELISA)、化学发光免疫测定(CLIA)、电化学发光免疫分析(ECLIA)、放射免疫分析(RIA)、免疫放射分析(IRMA)、高效液相色谱(HPLC)等。

1  骨代谢生化指标分类

骨代谢生化指标分类详见表 1。

2  骨代谢生化指标检测方法

骨代谢生化指标检测主要实验方法有酶联免疫吸附测定、化学发光法、电化学发光法、放射免疫法和高效液相色谱法。详见表2。

3  骨代谢生化指标生物学意义

3.1  钙磷代谢调节指标

3.1.1  甲状旁腺素：  甲状旁腺素(PTH)是由甲状旁腺主细胞合成分泌的、含有84个氨基酸的碱性单链多肽，维持机体钙磷平衡和调节骨代谢。PTH增高，见于原发性甲状旁腺功能亢进、异位性甲状旁腺功能亢进、继发于肾病的甲状旁腺功能亢进、假性甲状旁腺功能减退等。PTH减低，见于甲状腺手术切除所致的甲状旁腺功能减退症、肾功能衰竭和甲状腺功能亢进所致的非甲状旁腺性高血钙症等。

3.1.2  降钙素：   降钙素(CT)是重要的参与钙磷代谢调节的多肽类激素。

CT升高见于： 甲状腺髓样癌，血降钙素水平明显升高； 产生降钙素的异位肿瘤(如支气管癌、胰腺癌、上额窦癌、前列腺癌、子宫癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、肝癌及类癌等)； 原发性甲亢可轻度增高； 慢性肾病可高达( 269±51)ng /L； 原发性甲旁减； 肢端肥大症降钙素可轻度增高； 其他如恶性贫血、高钙血症、脑膜炎、胰腺炎等，某些内分泌激素如胰高血糖素和胃泌素升高等。

CT减低，见于重度甲状腺功能亢进、甲状腺手术切除等。

3.1.3  维生素D3 ：   维生素D3是自然存在的脂溶性维生素，属类固醇激素，具有多重作用，它是维生素，但本质上是激素，还可能是细胞因子。

3.2  骨形成标志物

骨形成标志物包括骨特异性碱性磷酸酶、骨钙素、型前胶原C-端前肽/N-端前肽、骨保护素。

3.2.1  骨特异性碱性磷酸酶：   骨特异性碱性磷酸酶(BALP)是成骨细胞的一种细胞外酶，BALP的增殖、分化和成熟与骨骼的正常生长发育密切相关。

BALP增高见于高转换的代谢性骨病，如变形性骨炎(Paget病)、原发和继发性甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进、高转换型骨质疏松症及佝偻病和软骨病、骨肉瘤、骨转移癌等。

3.2.2  骨钙素：  骨钙素(BGP或OC) 是由非增殖期成骨细胞合成和分泌的一种特异非胶原骨基质蛋白，是骨组织内非胶原蛋白的主要成分，属于非胶原酸性糖蛋白，是一种维生素K依赖性钙结合蛋白。

血清BGP浓度升高，提示骨形成速率加快，主要见于儿童生长期、成骨不全、肾功能不全、骨折、变形性骨炎、肿瘤骨转移、低磷血症、甲状腺功能亢进症、甲状旁腺功能亢进症、高转换骨质疏松症、尿毒症、佝偻病、卵巢切除术后等。

BGP降低见于甲状腺功能减退症、肾上腺皮质功能亢进症、长期使用糖皮质激素、肝病、糖尿病患者及孕妇等。抑制骨吸收药物可使BGP水平下降，

3.2.3  型前胶原C-端前肽/N-端前肽：  I 型胶原是人体内含量最丰富的胶原类型，也是矿化骨中唯一的胶原类型，其合成与分解的代谢产物可间接反映骨转换的状况。

血清总PINP升高见于代谢性骨病、肾功能不全患者。血清PICP升高见于儿童发育期、妊娠晚期、骨肿瘤、骨转移、畸形性骨炎、酒精性肝炎、绝经后妇女、肺纤维化、严重肝损害等。

3.2.4  骨保护素：   骨保护素(OPG)又称护骨素、骨保护蛋白、破骨细胞生成抑制因子。OPG mRNA广泛表达于多种组织和细胞系，以肺、心脏、甲状腺和骨的表达最多。

血清OPG水平增高见于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肺癌患者、糖尿病患者、前列腺癌患者。绝经后女性血清OPG水平随着年龄增加而升高。OPG 水平降低见于肿瘤转移引起的溶骨性破坏。

3.3  骨吸收标志物

骨吸收标志物主要包括抗酒石酸酸性磷酸酶、I型胶原交联 C-末端肽、I 型胶原交联 N-末端肽、尿吡啶啉、尿脱氧吡啶啉。

3.3.1  抗酒石酸酸性磷酸酶：  抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)是酸性磷酸酶6种同工酶中的一种，主要存在于巨噬细胞、破骨细胞、Gaucher细胞、红细胞、血小板、脾脏毛状细胞以及单核吞噬细胞中，在肺泡巨噬细胞和破骨细胞中含量丰富。

TRACP增高见于原发性甲状旁腺功能亢进症、慢性肾功能不全、畸形性骨炎、肿瘤骨转移、高转换型骨质疏松、糖尿病、肾性骨病等； TRACP降低见于甲状腺功能减退症。

3.3.2  I型胶原交联C-末端肽：  在骨的有机质中，90%为型胶原，I型胶原交联C-末端肽(CTX)是使用最广泛的胶原降解标志物。CTX 的水平反映破骨细胞的骨吸收活性。

血清CTX水平升高见于骨质疏松症、Paget’s病、多发性骨髓瘤和肿瘤骨转移等患者。

3.3.3  I 型胶原交联 N-末端肽：   I 型胶原交联 N-末端肽(NTX) 是骨胶原在肝脏中降解后尿中出现的一种稳定的最终产物。

NTX 水平升高见于骨质疏松症、原发性甲状旁腺功能亢进症、畸形性骨炎、甲状腺功能亢进症、肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤等。

3.4  激素与细胞因子

3.4.1  生长激素： 生长激素(GH)具有促进骨的线性生长、骨重建、骨骼肌生长、糖脂代谢及免疫调节作用。

生长激素缺乏症(GHD)是一种生长发育障碍疾病，由于生长激素分泌不足而形成，主要临床表现为生长缓慢、身材矮小等，患病同时常会伴有脂代谢、糖代谢及骨代谢异常。GH 分泌不足者骨质疏松症患病的机率明显增高，同时骨折的风险增加。

3.4.2  雌激素：   雌激素(E)是由18个碳组成的甾体类固醇类激素，具有广泛而重要的生物活性。

雌激素自然缺乏(如绝经后女性) 或病理性缺乏(如卵巢切除、卵巢早衰等) ，不仅生殖器官会发生明显变化，其他组织也会产生显著变化，最明显的变化之一是骨形成受抑制，骨吸收增强。雌激素缺乏是绝经后骨质疏松症发生的主要原因。

3.4.3  睾酮：   睾酮(T)是男性体内主要的性腺激素，主要由睾丸间质细胞合成，与男性原发性骨质疏松及骨质疏松性骨折密切相关。

睾酮在骨骼的生长代谢、骨量维持及抑制骨量丢失方面均起着重要作用。儿童期表现尤为突出，如促进骨骼肌发育、促进骨骼中钙盐沉积，使骨骼增厚生长等作用； 青春期主要增加骨松质与骨皮质的骨量，对达到骨峰值起着重要作用； 成年后则主要促进骨形成并抑制骨吸收，并与其他调节骨代谢的激素共同维持骨量，调节骨代谢。

3.4.4  白细胞介素-1：   白细胞介素-1( IL-1F) 由间充质细胞、成骨细胞、活化的单核-巨噬细胞产生，骨髓中的巨噬细胞也可合成少量IL-1。

IL-1 是绝经后骨质疏松的诱因之一，当雌激素水平降低时，IL-1可降低骨保护素的表达，抑制骨形成。IL-1 也可直接通过 RANKL 影响破骨细胞的增殖分化成熟。正常情况下，IL-1水平较低。滑液中IL-1 含量升高见于骨关节炎(OA)患者。

3.4.5  白细胞介素-6：   IL-6 可由活化的T细胞和B细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、骨髓基质细胞和成骨细胞等分泌，作用于巨噬细胞、肝细胞、静止的T细胞、活化的B细胞和浆细胞等。

IL-6水平升高见于绝经后骨质疏松症、变形性骨炎( Paget’s 骨病) 、多发性骨髓瘤、银屑病、原发性甲状旁腺功能亢进患者。

3.4.6  转化生长因子β：  转化生长因子(TGF)是细胞生长与分化的重要调节因子，包括转化生长因子-α(TGF-α)和转化生长因子-β(TGF-β)。

血清中 TGF-β水平下降，提示骨质疏松等代谢性骨病。小剂量 TGF-β能治疗骨质疏松，减少骨丢失，局部应用外源性TGF-β，可加速受损组织的修复，促进软组织修复和骨折愈合。

3.4.7  肿瘤坏死因子：   肿瘤坏死因子(TNF)有α(TNF-α) 和β(TNF-β) 两种亚型，TNF-α主要由活化的单核巨噬细胞产生，又称恶液质素； TNF-β由活化T淋巴细胞产生。

TNF-α浓度升高见于病理性骨缺失如老年性骨质疏松、慢性炎症引起的骨吸收组织中。

3.4.8  胰岛素样生长因子：   胰岛素样生长因子(IGF)主要来自成骨细胞和骨髓基质细胞，通过内分泌、自分泌和旁分泌途径作用于骨。

血清IGF-水平随增龄而明显下降。IGF-降低见于绝经后女性、老年骨质疏松患者。血清中IGF-水平下降与骨折的发生率密切相关，因此IGF-水平可以作为骨折风险评估的指标。

4  骨代谢生化指标实验分析变异

骨代谢指标一般是指骨组织在代谢过程中产生的相关产物和激素，可以从血液或尿液中检测到，反映的是骨代谢水平，骨代谢标志物存在年龄、性别、生理周期、昼夜节律等影响因素。

4.1  骨代谢指标的生物学变异

4.1.1  不可控生物学变异：

4.1.2  可控生物学变异：

4.2  骨代谢指标的分析变异

骨代谢生化指标检测技术是骨质疏松诊断、治疗观察及科研工作不可缺少的技术手段。由于不同来源的标本、不同实验方法、不同年龄、不同种族、不同性别人群的检测数据可能出现变异，笔者提倡减少标本采集的影响因素、规范实验流程、提高实验室质控能力，使骨代谢生化指标检测质量不断提高，为骨质疏松诊断提供理论支撑，并在骨质疏松科学研究方面取得新的成果。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《骨代谢生化指标临床应用专家共识(2023修订版)》编写〕

（本共识刊登于《中国骨质疏松杂志》2023年第4期。如欲全面详尽了解，请看全文）

                 2023.4.15