《慢性髓性白血病诊疗指南（2022年版）》要点

一、概述

慢性髓性白血病（CML）是一种以髓系增生为主的造血干细胞恶性疾病。CML全球的年发病率为（1～2）/10 万，占成人白血病总数的15%～20%，各个年龄组中均可发生；随着年龄增长发病率逐渐增加，中位诊断年龄在亚洲国家偏年轻（40～50 岁），欧美国家年长（55～65 岁），男女比例约1.41，自然病程为3～5年，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用使CML的病程彻底改观，对于绝大多数患者来说，CM已经成为一种慢性可控制的肿瘤。

二、诊断标准

（一）诊断。

如果患者出现白细胞（WBC）增多或伴脾大，外周血中可见髓系不成熟细胞，应高度怀疑CML。存在Ph染色体和/或 BCR-ABL融合基因阳性是诊断CML的必要条件。

（二）鉴别诊断。

疑诊CML时，需注意患者有无其他疾病史（如感染、自身免疫性疾病）、特殊服药史、妊娠或应激状况。如果 WBC增多不能以类白血病反应解释，需要进行细胞遗传学和分子学检查，鉴别是否为CML或其他髓系增殖性肿瘤等疾病。

1. 类白血病反应：  见于感染、药物、妊娠、恶性肿瘤、应激状态等。有相应与原发病相关的临床表现。WBC可达50×10⁹/L或以上，外周血中可见中、晚幼粒细胞，但少有原始细胞，也无嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞增多，原发病控制后血象恢复正常。Ph染色体和BCR-ABL融合基因均为阴性。

2. 髓系增殖性肿瘤。

（1）真性红细胞增多症：  以红细胞增多为突出表现，伴有红细胞增多所致高黏血症，并多有脾大等临床表现；白细胞轻度增多，但一般不超过50×10⁹/L，血小板也有轻度增加，红细胞容量明显超过正常值。中性粒细胞碱性磷酸酶高，Ph染色体或BCR-ABL融合基因为阴性，95%患者检测到JAK2V617F突变。

（2）原发性血小板增多症：  血小板增多显著≥450×10⁹/L，骨髓中大而成熟的巨核细胞增殖，可以检出JAK2、CARL或MPL突变或其他克隆性异常标志，但Ph染色体和BCR-ABL融合基因均为阴性。

（3）骨髓纤维化：  骨髓中网状纤维和胶原显著增生，骨髓中巨核细胞增殖并伴有异型性，可以检出JAK2、CARL或MPL突变或其他克隆性异常标志，但Ph染色体和BCR-ABL融合基因均为阴性。

三、疾病分期和危险度分层

（一）疾病分期。

CML的疾病过程一般分为3个阶段：慢性期（CP）、加速期（AP）和急变期（BP）。大部分CML患者就诊时处于CP，常隐匿起病，约20%～40%的患者没有症状，在常规检查时发现白细胞计数增多，也可以表现为疲劳、体重下降、盗汗、脾大、贫血或血小板增多。有些患者没有经过CP就以BP就诊，大部分CP患者自然病程3～5年内即可发展为进展期（AP和BP）CML。疾病的进展伴随着临床表现的恶化及严重的贫血、血小板减少与脾大所带来的相关症状。约70% BP 患者转变为急性髓细胞性白血病，20%～30%转变为急性淋巴细胞白血病。CML的分期标准见表1。

（二）CP患者的疾病危险度。

目前，常用的评分系统为Sokal和ELT（S EUTOS long termsurvival）积分，均以临床指标作为与CML相关生存期的预测因素，计算公式如表2所示。研究显示，ELTS 积分的年龄权重低于Sokal，对高危组的长期结局预测更准确。

四、临床表现

超过85%的患者发病时处于慢性期，部分患者无任何症状，因查体或偶然发现血常规异常或脾大。典型症状包括乏力、低热、盗汗、左上腹胀满、体重下降等症状。查体可触及肿大的脾脏，或腹部B超显示脾大。如果疾病处于加速期或急变期，病情恶化，常伴有不明原因的发热、骨痛、脾脏进行性肿大等症状。

五、实验室检查

（一）血常规。

WBC增多，可伴有血红蛋白下降或血小板增多。外周血白血病分类可见不成熟粒系细胞，嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞增多。

（二）骨髓形态学。

增生极度活跃，以粒系增生为主，可伴有巨核细胞系增生，相对红系增殖受抑。

（三）细胞遗传学分析。

以显带法进行染色体核型，可见Ph染色体。

（四）分子学检测。

外周血或骨髓标本经逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测，确认存在BCR-ABL融合基因。如果BCR-ABL融合基因为阴性，需检测JAK2、CARL和 MPL突变等髓系增殖性肿瘤相关的基因突变。

六、治疗

2000年后，针对CML发病机制中关键靶分子BCR-ABL融合蛋白研发上市的首个TKI 药物——甲磺酸伊马替尼，开启了CML的靶向治疗时代。二代TKI（如尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼和拉多替尼）、三代 TKI（如普纳替尼）的陆续面世，加快和提高了患者的治疗反应率和反应深度，有效克服了大部分伊马替尼耐药，也为伊马替尼不耐受患者提供了更多选择，使致命的CML成为一种可控的慢性疾病。

（一）CP患者的一线治疗。

国际上推荐的CP患者一线TKI包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼和拉多替尼。CML中国诊断与治疗指南（2020年版）推荐的药物及其用法包括伊马替尼 400mg/d或尼洛替尼600mg/d 或氟马替尼600mg/d 或达沙替尼100mg/d。

CML的治疗目标包括延长生存期、减少疾病进展、改善生活质量和获得无治疗缓解（即停药）。一线TKI的选择应当在明确治疗目标基础上，依据患者的疾病分期和危险度、年龄、共存疾病和合并用药等因素选择恰当的药物。中高危患者疾病进展风险高于低危患者，适合选用二代TKI作为一线治疗。对于期望停药的年轻患者，选择二代TKI有望快速获得深层分子学反应（DMR），达到停药的门槛。对于年老和或存在基础疾病的患者，一代TKI 具有更好的安全性，而二代TKI相关的心脑血管栓塞性事件、糖脂代谢异常和肺部并发症可能是致死性的不良反应，特别需要谨慎使用。

（二）TKI治疗期间的疗效监测。

疾病监测已成为TKI治疗中密不可分的组成，它不仅用于评估患者体内白血病负荷的变化，判断治疗反应，还有助于保证治疗的依从性，发现早期耐药，预测远期疗效，指导个体化治疗干预，并降低总体治疗费用。TKI 治疗期间的监测包括血液学、细胞遗传学、分子学和ABL激酶区突变反应分析。

（三）治疗反应。

CML患者的治疗反应包括血液学、细胞遗传学和分子学反应，标准见表3。

TKI用于一线治疗时，在重要时间点根据血液学、细胞遗传学和分子学监测的指标，欧洲白血病网（ELN）推荐（2013年版）将患者疗效分为最佳、警告和失败，见表4。

ELN推荐（2020年版）更强调各个时间点分子学反应的重要性，并且TKI一线和二线治疗反应评估标准统一共用一个。相同的观点是，达到“最佳”反应的患者预示持久获得良好的治疗结果，可维持原治疗；达到“失败”的患者疾病进展和死亡的风险显著增加，需要及时转换治疗；“警告”则是处于二者之间的灰色地带，患者需要密切监测，一旦达到“失败”标准，应尽快转换治疗方案。

（四）二线TKI治疗。

ABL突变类型是选择二线TKI的首要指标，见表5。伊马替尼耐药患者中只有20%～50%存在ABL突变，而绝大多数突变对两种二代TKI用药的敏感性并无差异或者并不清楚有无差异。在这种情况下，需要根据患者的疾病分期、年龄、共存疾病及药物不良反应来选择药物种类和剂量。对于C患者，达沙替尼和尼洛替尼均可选择，而对于进展期患者，达沙替尼更有优势。如有肺部疾病、出血病史以及正在接受非甾体抗炎药治疗的患者，尼洛替尼可能更为合适。

（五）无治疗缓解。

对于已经取得长期、稳定、深层分子学反应的CML-CP患者，停用TKI、追求无治疗缓解（TFR）可以视为一个新的治疗目标。虽然已有数版欧美国家TFR 指南的公布，但很多问题尚未解决。由血液病专家和CML患者倡导者（部分有停药经历）组成的欧洲指导组，以患者为中心，旨在指导患者的治疗选择（包括TFR），帮助建立

更好的医患关系，并满足患者的情感和心理需求。

（六）进展期患者的治疗。

针对AP和BP患者，伊马替尼推荐初始剂量为600mg/d或800mg/d，尼洛替尼为400mg每日2次，达沙替尼为70mg每日2次或140mg每日1次。关于进展期患者的治疗，分为未曾使用过TKI的和在TKI治疗中由CP疾病进展至AP或BP的2种。所有BP患者和未获得最佳治疗反应的 AP 患者均应在TKI或联合化疗获得反应后推荐异基因造血干细胞移植。

附录 1： 慢性髓细胞性白血病诊治流程图

附录 2： 慢性髓性白血病诊疗指南（2022 年版）

〔本资料由朱明恕主任医师根据《慢性髓性白血病诊疗指南（2022年版）》编写〕

（本指南源于医脉通网站，出处：国家卫健委官网，制定者：国家卫健委。如欲全面详尽了解，请看全文）

     2022.4.18