抗凝疗法能否防止冠心病发作

动脉粥样硬化，多数发生在主动脉、冠状动脉和脑动脉。血管壁增厚变硬，丧失弹性，血管腔变小，结果导致动脉阻塞或动脉破裂。硬化的脑动脉常常破裂（这就是脑出血，中医称为中风一编译者)，也往往发生栓塞，结果就发生脑血管意外，这是人类死亡的主要原因之一。向心脏肌肉供应血液的冠状动脉容易栓塞，于是发生心肌梗塞，这也是人们死亡的主要原因之一。因此，二十五年来，各国都用抗凝血药物治疗这些病人，其目的是防止冠状动脉内血栓形成。但这种疗法的价值仍有争论。原来很热心的人后来放弃了这种疗法，他们认为总的看来损害大于受益。但这个例子是很有意义的，它说明要评价一些疗法是极端困难的，而且它也阐明进行有对照的临床试验需要注意的各种问题。

1939年做了一个动物实验，人为地结扎狗心脏的左冠状动脉主要分支，然后静脉注射抗凝血药一肝素，可以预防冠状动脉内形成血栓。当时没有可供口服的肝素，所以一直到1945年才进行口服肝素的临床试验。基本概念认为：在冠心病发作或心绞痛时，血栓形成是造成冠状动脉阻塞的主要因素。医师们设想如果长年给予抗凝血药，就可以预防冠状动脉进一步阻塞，并预防中风和肺栓塞，于是有可能延长病人在初步疗效的鼓舞下，在1948年设计了大规模的有对照的临床试验。美国心脏协会和16家医院共同进行这次试验，并进行精细的统计分析。对照组有368名病人，治疗组有432名病人。两组病人在年龄、性别、心肌梗塞病史和目前冠心病发作的严重性方面，都是可以互相比较的。两组的治疗是相似的，唯一的不同是对照组病人不口服抗凝血药。可是，尽管有影响的英国统计学家希尔在十年前已经提出临床试验必需注意的事项，但是美国的试验却忽视了其中几条重要原则。其中有两个问题要特别提出来。试验分组没有遵守随机的原则，而是根据病人住进试验医院的日期来分组，逢单日住院的病人用抗凝血药治疗（治疗组），逢双日住院的人不给抗凝药物（对照组）。因此参加试验的医师事先就能知道病人将加入那个组，他们适当地改变入院日期，就能选择一些病情较轻的病人加入治疗组。这个有影响的重要试验的另一个基本缺点是，它不是双盲的，即医生和病人都知道用的是什么疗法。

试验结果认为，使用抗凝血药使死亡率降低，新发生心肌梗塞的数目减少，血栓阻塞造成的并发症发生率（如中风、肺栓塞)也降低。众所周知的使用任何抗凝血药的主要危险是出血：胃肠出血，肺出血，心脏周围出血，但在治疗组432人中只有1例发生出血。因此，研究者得出这样的结论：除了有明显的禁忌症之外，所有的冠状动脉血栓形成伴有心肌梗塞的病人，都应该进行抗凝疗法。

这种疗法虽然已广泛采用，但在50和60年代却引起了强烈的争论。很多杰出的医师强烈相信它是可取的，能挽救生命的，其他医师争辩说，它引起的并发症危害大于可能收到的益处。抗凝疗法需要按时观察，并根据血液化验结果来细心调节药量。除了费用昂贵和使用不便之外，还要冒大出血的危险，大出血会引起死亡。因为意见不一致，所以在其后22年内，组织了43次大规模临床试验，参加的病人数以千计。有些试验结果认为抗凝疗法是有好处的，可以延长寿命，血块形成所引起的并发症（如中风和肺栓塞）都减少，其好处大于药物引起出血的害处。其他试验有些认为不能下结论，另一些认为害处大于益处。这些试验说明，如果疗效不是很好，那么评价这种疗法的好坏是很困难的。

雅尔医学部的两位研究员吉福特和芬斯坦，在1969年对心肌梗塞发作一周内（最常发生死亡的时期）应用抗凝疗法的临床试验32项所用的方法进行了评述。吉福特等人所用的一系列标谁，是现在普遍认为要使每组的病人可以互相比较的、最少偏见的准则。

诊断标谁必需标谁化。心肌梗塞不能只根据一种试验来确诊。确诊要同时根据临床所见和实验室检查，包括心电图和一些血液化验。吉福特指出必需遵守的基本原则是：事前要制订诊断的专门标准，而且参加的全体医师都根据标准来进行诊断，这样在必要时可撤换个别的医师而不会影响结果。32项试验中的大多数都能够遵循这个唯一的总方针。

事前制订计划。32项试验有五分之三没有计划。它们都是一些病例分析报告，从接受治疗病人的病案中，搜集一些可以比较的病例，并根据个别的参与治疗的医师的判断来下结论。

对照组要同时进行治疗。这是正规临床试验的最重要特点之一，治疗组和对照组病人要同时进行治疗。随着时间的推移，在诊断和辅助治疗方面会发生很多变化，即使要评价的：效疗法本身没有政变，后来治疗的病人疗效一定好，因为综合护理获得改善。大部分医师对这些变化是一无所知的。上述32项试验大约有四分之一不是同时进行的。

辅助治疗的可比性。这是很明白的，但也是经常遗忘的：除了要进行比较的疗法之外，所有的医护工作应该是完全相同的。如果试验只是在一个医院或研究机构内进行，这点还容易做到，但试验往往是在多个机构内进行的，这样事先就必需努力做到保证辅助治疗是相同的。

病人随机分配到治疗组。在谈到美国心脏协会的早期试验时，已经讨论过这个问题。只有4个试验能够做到随机分配病人。

适当的分组和亚组的比较。病人的病情和早期并发症应尽可能相似，这样才能比较。一个组的危重病例不应与另组的轻病例进行比较。32项试验中，大约只有半数能满足这项标准。

使用双盲法。当然，医师要知道病人是用抗凝药治疗，这样才能根据化验的结果来调节给药的剂量。但是，负责评价各种疗法效果的医师们仍能不预先知道是用何种治疗(这也是一种双盲法)，这样可以客观地进行评价。32项试验中只有一项应用了双盲法。

32项试验中，14项认为抗凝疗法有效，13项认为它没有用处。吉福特发现越符合上述标准的试验，就越认为抗凝疗法是没有益处的。

1972年，纽约爱因斯坦医学院一组心脏病学家，用这些标准来评价进行了若干个月或若干年的抗凝疗法。分析了11项试验，全部事先都有计划，对照组同时进行治疗，但是它们在其他标准方面就各有不同，没有一个试验能满足全部标准。这些作者认为需要再进行一个有计划的临床试验，以准确回答抗凝疗法在预防冠心病发作及其并发症上是否真正有效。但是这些心脏病学家又补充说，由于以下理由，这项试验无论如何也不要再进行了：

以往很多试验的长期经验大部分都是不能得出结论的。现在只有抗凝疗法能预防静脉血栓的证据，它并不能适当地抑制动脉血栓的形成。现在的资料表明，血块不是心肌梗塞的原因，而是后者的结果。冠心病治疗的现有经验已经肯定，急性心肌梗塞似乎有固定的死亡率，治疗不能使它降低。

尽管不能肯定有效，而且有很多争论，大多数心脏病学家仍然继续用抗凝血疗法，但只用于病人住院的头两三个星期内，那时心肌梗塞是严重的，或者发生心律失常。虽然现在很少有证据支持抗凝疗法能预防冠状动脉血栓形成，或预防再发生心肌梗塞，但很多医师几乎常规地用抗凝血药治疗病人2~3年。现在的趋向是，严格根据适应症来选择病人应用抗凝疗法。

抗凝疗法是否错误？它的益处是否大于害处？也许我们永远找不到答案。但是1970年出版的一本权威的心脏病学教科书写道：抗凝疗法看来已经到了末日。