接下来我们想知道，在人类癌症患者身上，高剂量的洛沙坦或其他抗高血压药会不会增强常规化疗药物和纳米药物的疗效。虽然我们还没有明确的答案，但我们有理由相信这一可能性。对过去那些同时接受抗肿瘤药物和抗高血压药物治疗的患者（这些患者不仅患有癌症，同时也有高血压）的研究显示，某些抗高血压药物似乎能在一定程度上提高抗癌效果。例如，一项对过去研究的统计分析表明，相对于单独进行化疗，联合使用抗癌药物吉西他滨（gemcitabine）和血管紧张素受体拮抗剂（或某些相关酶抑制剂），可以使胰腺导管腺癌患者的总生存期延长大约六个月。

       当然，回顾性研究自有其局限性。但是，接受高血压治疗的癌症患者的数据，与我们在小鼠中的发现是一致的，这为研究人员在人体中检测血管紧张素受体拮抗剂能否作为降解基质的药物提供了基础。美国麻省总医院的一个研究团队已经开始了一项临床试验，联合使用洛沙坦和标准化疗，治疗胰腺导管腺癌（这种癌症患者的五年生存率不到6％），试验将在几年内得出结果。未来，如果一切顺利，我们便可以联合使用血管正常化药物（例如VEGF受体拮抗剂）、基质降解药物和靶向抗癌药物，大大提高癌症治疗效果。

       和大多数药物一样，抗高血压药物也有一些副作用，它们不能用于有肾脏疾病或低血压的癌症病人。即便对于血压正常的患者，使用的剂量也需要严格监控，以免造成严重的血压下降。要解决这个问题，我们可以想办法对血管紧张素受体拮抗剂进行修饰，使它们既能降解基质，又不会降低血压。我们正在朝这个目标努力。肿瘤会对大多数药物产生耐药性。肿瘤是否会对洛沙坦或其他血管紧张素受体拮抗剂产生耐受，还是个未知数。

                                                              备选方案

      那么，对于那些不能服用降压药，或者即便可以服用，但药效不明显或不持续的癌症患者，我们又该怎么办？将肿瘤中非纤维性的透明质酸分子作为靶点，也许是另一种对付肿瘤基质的方法。大约25％的人类肿瘤中存在大量透明质酸，如胰腺导管腺癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌。我们最近发现，一种可以降解透明质酸的透明质酸酶，确实可以减少荷瘤小鼠体内肿瘤组织中的固体压力。我们的研究结果已经表明，洛沙坦也可以减少肿瘤中的透明质酸。其他研究人员也已经证明，透明质酸酶可以降低血压。在这些研究的基础上，科学家正在进行临床试验，检测一种名叫PEGPH20的酶对胰腺癌的疗效。我们和另外一些研究团队也在其他具有基质降解作用的药物上，取得了一定实验成果。

       为了完善基质降解疗法，研究人员需要一些方法来检测各种药物对肿瘤基质的实际影响。破坏肿瘤基质的物质真的会减少血管周围的压迫力吗？哪些药物最有效？基质减少的程度真的能影响传统抗癌药物的运输效果吗？对这些问题的研究，已经取得了一定的进展。一种名叫“二次谐波成像”（second-harmonic generation）的新方法，可以帮助研究人员发现和测量肿瘤中的胶原蛋白。此外，我们已经找到一个相对简单的方法，可以测量肿瘤中的压力——当我们从实验动物体内取出一块肿瘤，将其一切为二时，两个小肿块会自发地膨胀。测量小肿块的膨胀程度，再应用数学公式进行计算，我们就可以得到肿瘤内部压力的大小。

                                                          肿瘤物理学

                                                为什么只有固体挤压肿瘤血管？

       人们常常惊讶地发现，只有基质和癌细胞可以挤压肿瘤血管，并使其关闭，而组织中的液体成分没有类似的作用。为了解释这一现象，可以用一个扔进大海的饮料瓶来打比方。

      实体肿瘤的生长，在很大程度上依赖于延伸进肿瘤的“新生血管”。这些血管为肿瘤提供了营养物质和氧气，还能带走代谢废物。并且，新生血管的形成过程会破坏血管的基膜，使癌细胞更可能穿透血管、发生转移。

       如果可以采取一种“饥饿疗法”，阻止肿瘤血管的形成，就能在很大程度上阻止肿瘤的转移、减少肿瘤的复发概率。

      要做到这一点，我们首先需要了解肿瘤血管生成的基本原理。“血管新生刺激因子”和“血管新生抑制因子”共同控制着血管生成过程。一般情况下，这两类因子处于相互平衡的状态，然而某些病理条件（比如缺氧）会诱导机体过度产生“刺激因子”，并降低“抑制因子”的表达量，打破平衡，导致大量异常新生血管的产生。血管内皮生长因子（VEGF）是一种常见的“血管新生刺激因子”，研究表明，几乎所有新生血管较多的实体瘤（solid tumor）都会表达很多VEGF及其受体。

      根据上面的理论，想要抑制肿瘤血管的生成，我们可以想办法阻断“血管新生刺激因子”的作用。这一类治疗策略，主要都在于阻断VEGF的作用——其中，中和VEGF的单克隆抗体贝伐单抗（中文商品名“阿瓦斯汀”）是一个成功的范例。贝伐单抗于2004年2月26日获得美国食品药品管理局的批准，是美国第一个获批上市的、抑制肿瘤血管生成的药物。然而，贝伐单抗存在肺栓塞、心肌梗死、脑血管意外等严重毒副反应，并且会干扰VEGF的正常生理作用。

      因此，近年来，研究人员更加关注直接作用于血管的抑制因子。这类药物仅作用于增殖的血管内皮，副作用小、不易产生耐药性。其中，血管抑制素（angiostatin）和内皮抑制素（endostatin）的发现，促进了血管新生抑制因子的研究。然而，由于无法证明确切的抗肿瘤效果，血管抑制素和内皮抑制素均止步于期临床试验。山东先声麦得津生物制药有限公司（原山东麦得津生物工程股份有限公司）于1998年开始进行内皮抑制素的研究，他们采用大肠杆菌表达体系，生产出一种新型的重组人血管内皮抑制素，商品名为“恩度”（Endostar）。恩度于2005年9月12日获得中国国家食品药品监督管理总局颁发的“国家一类新药证书”，成为全球第一个获批上市的血管新生抑制因子类药物。尽管尚存在诸多争议，但恩度的抗癌活性得到了许多权威实验室的肯定，其中包括以发现血管抑制素和内皮抑制素而闻名的美国哈佛大学犹大·福克曼（Judah Folkman）实验室。

      和内皮抑制素一样，血管抑制素也具有深入开发的价值。近年来，研究人员发现了一些与血管抑制素同源的蛋白片段。这些分子具有分子量小、活性高等优点。人纤维蛋白溶酶原K5（PlasminogenKringle 5）就是其中之一。和血管抑制素一样，人纤溶酶原K5也是人纤维蛋白溶酶原的水解片段，与血管抑制素相比，K5分子更小，活性也更强。

      不过，K5已在美国和中国获得专利保护，这限制了研究人员的进一步开发和应用。我们课题组经过多年的前期研究，应用基因突变和基因重组技术，开发出一种新的突变型K5重组蛋白。我们去除了原蛋白中的无关序列，并将其中的五个酸性氨基酸进行替代，消除其对活性部位的“遮挡效应”。重组的K5蛋白具有分子量更小、可溶性更强、表达量高、性质稳定、易于纯化及更强的抗血管增生活性等优点，具有良好的开发前景，已获得发明专利，具有自主知识产权。目前，重组K5蛋白正在进行抗肿瘤的临床前研究。

——杨霞（本文审校）

      我时常在想，细胞外基质降解后，癌细胞会不会更容易穿过基质，进入血管和淋巴管，转移到身体的其他部位呢？同样，人们也在怀疑，当基质降解、血管疏通之后，流经肿瘤的血流量增加，是否有助于癌细胞逃逸，进入循环系统？癌细胞从血液中得到更多营养物质之后，会不会生长得更快？这两种情况会同时发生吗？要解答这些问题，我们还需要进一步的研究。然而，一些研究结果已经表明，将血管正常化能够缓解肿瘤中的压力，并且这种治疗方法不会促进肿瘤的生长和转移。为什么？一方面，确实会有更多的营养物质输送到癌细胞，增强其迁移能力；但另一方面，正常化的血管可以缓解缺氧的状况，而缺氧可以促进肿瘤恶性化发展，破坏免疫反应，削弱许多疗法的效果——这些负面影响均会随着血管的正常化而减弱。此外，肿瘤血管的正常化，可以提高大量药物和免疫细胞在循环系统中的扩散能力。开放血管的效果，足以抵消该疗法对肿瘤生长的促进作用。正在进行的动物实验和人体试验，将会揭示哪一种影响更加重要。

                                                                    继续探索

       回头想想，当我和同事最早开始考虑用血管紧张素受体拮抗剂对抗癌症时，我们曾经咨询过一些人，他们都不看好我们的思路。顾名思义，抗高血压药显然会导致肿瘤血流量下降，而非上升。此外，许多小鼠实验和人体试验表明，血管紧张素（与血管紧张素受体拮抗剂不同，这类药物会导致血压上升）会增加肿瘤血流量。然而，那些研究没有考虑基质对血管的压迫作用，而且，一个评估血管紧张素对癌症的治疗效果的临床试验也遭遇了失败。几年后，我们找到了那次失败的原因：据我们推测，在药物作用下，来自基质的压力使血管迅速关闭，血流的上升只是暂时的。

      放眼未来，身为癌症研究人员的我们，需要的不仅是更好地理解癌症的遗传和细胞机制，还应当考虑肿瘤所受到的物理压力。我们需要充分利用这些知识，认识肿瘤发展的规律，改进癌症检测和治疗方法。肿瘤能够借助物理力量生存，而现在，我们也应该利用物理学知识进行反击！