虎皮楠生物碱 (Daphniphyllum alkaloid) 是一大类从虎皮楠科植物中分离的具有化学、生物和生物合成等多方面研究意义的天然产物。虎皮楠生物碱的结构具有复杂的多环结构骨架，其独特的生源合成途径、仿生合成和合成方法，成为国际天然产物化学家、有机合成化学家具有挑战性的研究热点。三萜生物碱daphenylline是由中国科学院昆明植物研究所郝小江研究员从我国的长序虎皮楠中分离鉴定的 (Org. Lett. 2009, 11, 2357)。该分子复杂的六并环骨架中含有一个四取代苯环，这种结构特征在虎皮楠生物碱这一类脂肪族天然产物中十分罕见。

2013年，来自中国科学院上海有机化学研究所的李昂研究员，完成了daphenylline的首次不对称全合成工作，工作发表在Nature Chemistry上，在我印象当中，到目前为止，国内有机化学学科在Nature Chemistry上发表的文章的有南开大学的周其林院士，大连理工大学曲景平教授，厦门大学的夏海平教授，华东师范大学的胡文浩教授以及北京大学的施章杰教授（如有遗漏，欢迎指正），这是国内首次全合成工作发表在Nature Chemistry上。

言归正传，我们详细看一下该小组的合成路线：首先化合物16通过已知文献合成得到，通过Mitsunobu反应将炔丙胺引入，其中和羟基相连的碳原子构型发生翻转，并保持较高的ee值。接下来是尝试金催化反应构建[3.3.1]桥环体系。结果表明，当使用TIPSOTf和NEt₃或DIPEA处理烯酮15后，形成了两种烯醇硅醚18和19，考虑到α-位和γ-位质子酸性的差别，对碱的筛选，最终发现使用2,6-lutidine作为碱时，底物和TBDPSOTf能够以较高的选择性得到α-位烯醇硅醚产物，通过加州大学伯克利分校的Toste教授发展的Toste-Conia-ene反应通过6-exo-dig环化反应从而完成[3.3.1]桥环环系的构筑。随后对甲基苯硫酚（p-thiocresol）脱除Ns保护基，再和14在EDC，HOBt条件下缩合得到21，随后在碱性条件下，两个羰基之间的质子被拔掉，所形成的碳负离子对分子内的共轭烯酮发生Michael加成进行关环，得到三环酮化合物9.

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    随后，三环酮化合物9在LiHDMS处理下和PhNTf2反应，转化为烯醇三氟甲磺酸酯，再和硼酸酯22反应，得到反式三烯化合物23，反式三烯化合物23在光照条件下先异构化为顺式三烯12，然后再发生光照的6π电环化反应就得到五环化合物24。随后，氧化芳构化即可得到25，这一步，作者尝试了很多氧化条件，结构都不是很理想，最后发现DBU/air条件能够得到产物。在研究光照的6π电环化反应，作者发现了一个有意思的副反应，反式三烯酮23在有空气存在的情况下用紫外灯照射，得到一个分子量为加氧气的产物，通过单晶确证为如图内酯结构。其可能的机理是过氧化合物28在光照条件下发生Norrish I型断裂得到双自由基化合物26，双自由基化合物26 在光照条件下再发生过氧键的断裂，随后发生自由基的重组而得到内酯27。

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    拿到芳构化的五环化合物之后，只需要形成最后一个七元环就可以得到daphenylline所有的环系。将25做成烯醇硅醚，通过钯催化的Saegusa氧化得到30，HF·Py脱除TBS，通过I2/PPh3将醇转化为碘代物11，随后11用经典的引发自由基的方式（AIBN，n-Bu3SnH）引发产生一级自由基，然后对分子内的烯酮进攻便构建了七元环化合物，但是效果不是很好，在这里，作者发现把三丁基锡氢换为硅氢[(TMS)3SiH]时，效果最好，此外在反应溶剂加入二氯甲烷可以有效提高反应的速率和收率，可能是由于碘化物在甲苯中的溶解度不好的原因。接下来，通过氢化将端烯还原为甲基，这是一个比较棘手的问题，Heathcock等人在合成Bukittinggine时用了三步反应才将端位烯烃还原为构型正确的甲基，因此如何还原端烯是作者需要考虑的问题。作者发现，当使用Pd/C催化氢化条件得到的是甲基朝下的产物，其中酮羰基也被还原。其甲基朝下的原因可能是daphenylline刚性的六环骨架形成的笼状结构，Pd-H物种从空间位阻较小的一侧加成。作者希望通过25中脱除TBS后的醇的诱导作用，使用Crabtree催化剂[(cod)IrPy(PCy₃)PF₆]来进行羟基诱导的催化氢化，通过该办法得到比较理想的结果(甲基朝上产物为主要产物)，作者索性使用刚性较大的31在Crabtree催化剂催化氢化，结果表明以非常好的选择性(>30:1)得到期望的甲基朝上产物，可能是Crabtree催化剂中的配体Py和苯环存在π-π堆积作用，从而起到了某种程度的诱导效应。随后在LiCl加热的条件下经过Krapcho demethoxycarbonylation脱除酯基单一地得到酮酰胺10，在这一步，由于底物环系的刚性，新形成的立体中心的构型得以保持，。Pd/C催化氢化的方法将苯环α-位的酮羰基还原为亚甲基，乙醚中用LiAlH4长时间回流的条件可以将酰胺还原为胺，从而得到了天然产物daphenylline。

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        该合成主要的碳-碳键形成反应包括：金(I)催化的6-exo-dig炔烃环化反应以构建[3.3.1]桥环体系、分子内Michael加成反应以构建吡咯烷结构、光引发的烯烃异构化/6π电环化串联反应和随后的氧化芳构化反应以构建四取代苯环结构、自由基环化反应以构建七元环结构。

Nature Chem. 2013,5, 679. DOI:10.1038/nchem.1694