最近，来自韩国韩国高等科技研究所(KAIST)的Lee Hee-Yoon小组率先报道了Crinipellin A(Scheme 1)首次不对称全合成工作。

       Crinipellins 于1979年首次从担子菌Crinipellis stipitaria分离得到的一类具有抗菌和抗癌活性的二萜类奎烷类化合物。其结构新颖并且具有良好的生物活性吸引着许多合成化学家的目光。然而，目前关于这类分子的合成报道非常少。无疑，Crinipellin A中拥挤的tetraquinane骨架中连续的8个手性中心[其中4个位连续的季碳手性中心]是合成该分子的巨大挑战。[formidable challenge]

 http://s8/mw690/005Br0Epgy6KxSyMwSjc7&690Synthesis of (−)-Crinipellin A" TITLE="Total Synthesis of (−)-Crinipellin A" />

       Lee小组之前的工作集中于triquinanes的合成方法学研究，即线性非环状底物通过trimethylenemethane (TMM) diyl的串联环化反应。相关报道见Jacs-2003-125-10156，Jacs-2011-133-18050. Crinipellin A 的四环骨架可以通过上述的策略，将底物中预先引入一个环即可构筑。(Scheme 2)

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    首先，我们看一下TMM Diyl环加成前体的合成(Scheme 3)。首先从光学纯的底物14出发，通过wittig烯化反应引入环外双键，经过TBAF脱除TBS，得到羟基化合物15，通过Swern氧化/wittig烯化反应/LiAlH4还原得到醇化合物13。烯丙醇化合物13通过sharpless不对称环氧化反应得到16，伯醇经Swern氧化至醛，与Bestmann−Ohira试剂反应引入末端炔17。随后通过德国马普研究所的Alois Fürstner教授发展的铁催化的格式试剂与烃环氧化合物的交叉偶联反应形成2,3-联烯醇的方法学ACIE-2003-42-5355得到联烯醇经TBDPS保护得到19。在酸性条件下脱除缩醛保护，将醛基裸露出来以后，与TsNHNH₂形成腙20。

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    得到20以后，就是该分子合成的关键步骤，即连续的trimethylenemethane (TMM) diyl的串联环化反应。化合物20在NaH的作用下，甲苯回流条件下形成重氮化合物中间体12，重氮片段和联烯片段和发生[3+2]环加成反应得到21，脱除N2后，裂解成双自由基11，再和另外一个双键反应就可构筑Crinipellin A 的四环骨架。我们可以看到，尽管该骨架具有多个大位阻取代基，但是反应能够顺利发生，一步反应引入3个手性中心。并且能够以87%的收率得到10，足见该方法学的高效性。该步反应非常精彩。

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    完成Crinipellin A 的四环骨架后，对骨架上官能团进行修饰就可。首先，10经过TBAF脱硅，PCC氧化得到酮22，随后在Davis’ oxaziridine氧化条件将酮的α-位引入羟基，比较可惜的是，所得到的羟基构型与天然产物分子恰恰相反，需要将其构型调整回来。将α-羟基酮氧化至双羰基化合物23。接下来的反应没有接触过，通过查阅引用的参考文献^[2]得知，sulfoximine在BuLi攫氢以后，碳负进攻羰基，即得到产物。得到24以后，通过羟基导向作用，使用NaBH(OAc)₃还原羰基，得到合适的构型的C-9位羟基。C-9位羟基经过TBS保护以后，烯丙位通过PDC^[3]氧化后得到烯酮26，在甲苯回流条件下^[2]很容易脱除sulfoximine保护基得到27[机理如下]，在双氧水的氧化下得到环氧化合物，再通过Eschenmoser亚甲基化反应将酮的α-位引入亚甲基。至此，Crinipellin A分子的所用碳原子安装完毕，脱除掉C-9位羟基保护基即可，比较惊险的是，作者尝试了很多脱硅条件[We tested numerous deprotection conditions of TBS group including TBAF, TBAF/NH₄F, TBAF/AcOH, HF·Pyr., HF/Urea, HF/TEA, NH₄F·HF, SiF₄, and TASF]，但是效果不明显，好在有惊无险，28在TASF的作用下以较低的收率脱除保护基，得到Crinipellin A。从而完成Crinipellin A的首次不对称全合成工作。

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    纵观合成路线，毫无疑问，该小组自己的方法学trimethylenemethane (TMM) diyl的串联环化反应是该合成分子的亮点。

[1] http://dx.doi.org/10.1021/ja5054412

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja5054412

[2] Johnson, C. R.; Zeller, J. R. Tetrahedron 1984, 40, 1225.

 [3] Parish, E. J.; Wei, T. -Y. Synth. Commun. 1987, 17, 1227.