艾曲波帕的化学名为：3′-{(2Z)-2-[1-(3，4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基-3-联苯基甲酸。

       世界专利第WO2001／089457号、第WO2002／057300号、第WO2003／098992号、第WO2010／114943号、第WO2013／072921号和第WO2013／04960号等报道了艾曲波帕的合成路线和制备方法。虽然反应条件或工艺参数有所差别，但合成路线基本相同，即通过3′-氨基-2′-羟基联苯基-3-羧酸(中间体A)和1-(3，4-二甲苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(中间体B)间的缩合偶联反应制得艾曲波帕(I)。

       其中，中间体A是以2-溴苯酚和邻卤素苯甲酸为起始原料，经过硝化、保护、还原、Suzuki偶联和脱保护等反应制备得到。

       中间体B则是以3，4-二甲基苯胺为原料经重氮化和还原成肼，再与乙酰乙酸乙酯缩合环化制得吡唑酮衍生物。

       分析己公开的艾曲波帕及其中间体的制备方法，普遍存在反应步骤多、环保压力大、成本较高等弊端，因而寻求更加简洁方便、绿色环保及成本可控的工艺路线，对于该原料药的经济技术发展至关重要。

       发明内容

       本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的艾曲波帕制备方法，该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术发展。

       为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种艾曲波帕(I)的制备方法，

       该制备方法包括如下步骤：用3’-氨基-2’-羟基联苯基-3-羧酸(II)和乙酰乙酸烷基酯发生重氮偶联反应得到中间体(Z)-2-[3’-(2’-羟基-3-羧酸联苯基)亚肼基]-3-氧代丁酸烷基酯(III)，中间体(III)与3,4-二甲基苯肼进行缩合环化反应制得艾曲波帕(I)。

       此外，本发明还提供如下附属技术方案：

       原料乙酰乙酸烷基酯和相应的产物(Z)-2-[3’-(2’-羟基-3-羧酸联苯基)亚肼基]-3-氧代丁酸烷基酯(III)中的烷基R为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、烯丙基或环己基，优选甲基或乙基。

       重氮偶联反应原料3’-氨基-2’-羟基联苯基-3-羧酸(II)和乙酰乙酸烷基酯的投料摩尔比为1∶1.0-2.0，优选1∶1.2-1.5。

       重氮偶联反应的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂，有机溶剂与水的体积比为1∶0.5-2.0，优选1∶0.75-1.5；该有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、环己醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、或二甲亚砜，优选甲醇或乙醇。

       缩合环化反应的原料(Z)-2-[3’-(2’-羟基-3-羧酸联苯基)亚肼基]-3-氧代丁酸烷基酯(III)与3,4-二甲基苯肼的投料摩尔比为1∶0.5-1.5，优选1∶1.0-1.2。

       缩合环化反应的温度为50-150℃，优选80-120℃。

       缩合环化反应的溶剂为冰醋酸、二甲亚砜、甲苯、二甲苯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，优选冰醋酸。

       本发明所涉及的艾曲波帕制备方法，通过重氮偶联和缩合环化等步骤，使其制备过程原料易得、快捷方便、经济环保，产品收率及产品纯度高，适于大规模工业化生产。

       具体实施方式

       以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中，原料3’-氨基-2’-羟基联苯基-3-羧酸(II)和3,4-二甲基苯肼的制备可参考文献WO200I／089457和CN101481352的相关描述。

       实施例一：

       于反应瓶中加入3’-氨基-2’-羟基联苯基-3-羧酸(II)(2.29g，10mmol)和1N盐酸50mL，搅拌溶解。冰浴下滴加亚硝酸钠(0.76g，11mmol)的25mL水溶液，滴毕，搅拌下加入含有乙酰乙酸乙酯(1.63g，12.5mmol)和醋酸钠(8.2g，0.1mol)的乙醇75mL溶液，升至室温，反应10小时，TLC检测反应完成。过滤，粗品用甲醇重结晶得淡黄色固体(Z)-2-[3’-(2’-羟基-3-羧酸联苯基)亚肼基]-3-氧代丁酸乙酯(III)2.7g，收率73.0％。

       实施例二：

       室温下，于反应瓶中加入3,4-二甲基苯肼(0.75g，5.5mmol)和冰醋酸(25mL)，搅拌溶解。加入(Z)-2-[3’-(2’-羟基-3-羧酸联苯基)亚肼基]-3-氧代丁酸乙酯(III)(1.85g，5mmol)，升温至100℃，搅拌反应24小时，TLC检测反应完成。减压除去溶剂。粗品用甲醇重结晶，得类白色固体艾曲波帕(I)1.8g，收率81.4％。