DNA编码化合物库(DNA-Encoded Library, DEL) 把DNA片段作为一种条形码，在包含数百万至上亿分子的化合物库中，每一个分子都由一条独特的DNA片段在分子水平连接。实现对整个化合物库的每一个化合物进行编码。

DEL技术已经实现在几十个微升的体积中包含上千万甚至上亿不同的化合物。相对于传统筛选技术，DEL能够降低筛选成本，缩短筛选时间，提高筛选效率。对于一些在传统筛选技术较难筛选的靶点，如蛋白蛋白相互作用靶点上，取得了不错的成就。如IL17A靶点上目前尚没有小分子药物上市。根据globaldata上的数据显示，虽然有300多个在研项目，但是仅有7个小分子项目。其中4个为诺华所有，但其全部购买自Ensemble，最后一个为Vipergen所有。换言之，这5个小分子的发现均来自于DEL技术。

目前DEL技术不仅仅限于基础研究，已经被国内外主要的药企广泛采用，成为药物研发中获得先导化合物的一种重要手段。当前，全球能够规模化提供DEL筛选服务的公司仅有三家，成都先导药物作为是其中之一，同时也是中国第一家利用DNA编码化合物库筛选技术从事新药筛选的公司，据公开报道，其目前已经拥有60亿DNA编码化合物，内部研发项目20余项，涵盖肿瘤，心血管，炎症，呼吸道，代谢类及眼科疾病等。

DNA编码化合物库的多样性取决于骨架多样性，可用建库试剂数量（可以理解为片段）以及库反应类型。并且已有文献证明，三维中等大小的化合物库的筛选效果相对于四维甚至更多维度的大库要好。同时在DNA编码化合物库的筛选中，是包含大量化合物的整个库与靶点蛋白同时筛选，而非传统的一对一筛选，这样有明显的速度和成本优势。同时对于较难修饰或者是不能固载的靶点蛋白， DEL技术也是能够进行筛选。

DNA编码化合物库设计及筛选技术是当前新药发现领域最前沿的技术之一。它主要基于亲和力进行筛选。由于这种筛选是将靶点蛋白和整个化合物库(亿级)进行筛选，是数量巨大的化合物同时筛选而不是传统的单个的化合物依次筛选，这种方式的筛选具有明显的速度和成本优势。

一、DNA编码化合物

它是根据组合化学和DNA技术实现的.组合化学合成法的核心是”Split&Pool”。当每一个化学反应单元增加时，化合物的数量便急剧增加，从而实现数亿级巨型化合物库。在每一个结构单元反应后，得到的每一个化合物都用一段已知序列的DNA进行分子水平的连接标记，所以每一个化合物的结构都是已知的。如图1 是DNA编码化合物示意图。

二、DNA编码化合物库能够对传统筛选技术较难筛选的靶点进行筛选

如图2所示，根据长期药物研发经验，我们可以明显地发现，传统筛选技术对一些靶点几乎筛不出药物，如蛋白蛋白相互作用靶点。目前在这一类靶点上主要得到的还是大环化合物和单克隆抗体类药物。但是大环及单克隆抗体药物价格相对口服小分子更加昂贵，因此在这一类靶点上进行口服小分子筛选十分有意义。DNA编码化合物库具有非常大的库容量，就算是当前化合物库最小的HitGen的DNA编码化合物库库容量也在56亿以上。

三、DNA编码化合物库分子具有良好的类药性

由于DNA编码化合物库数量巨大，因此化合物空间覆盖率就非常广。下图是随机从成都先导药物DNA编码小分子化合物库中抽取1百万个小分子（分子量不超过650Da）作为样本，通过主成分分析法对这些库化合物进行物理化学性质（ALogP、分子量、氢键供体、氢键受体、可旋转键、环的数目、芳环数目、分子表面积、分子极性表面积）分析，发现这些化合物基本上覆盖了已批准药物和试验中药物，证明其具有良好的类药性。

四、DNA编码化合物库化合物结构全新

虽然DNA编码化合物库容量巨大，但是库化合物的质量也是非常高的。根据成都先导药物的信息，DNA编码化合物库建库采用具有一定活性的化合物做为骨架进行三维拼接，建造中等大小的化合物库。这样能够有效避免近亲繁殖，既有数量也有质量。以ZINC数据库和ChemBL数据库为对照，从国内某公司的DNA编码化合物库中取1亿库化合物（小分子）作为基数，与ZINC数据库和ChemBL数据中各100万小分子进行一对一对比，数据结果如图4。从图中可知，谷本相似系数峰值为0.38<0.6。根据数据评估，DNA编码化合物库化合物结构全新。

五、DNA编码化合物筛选原理

筛选原理：亲和力筛选。

具体过程：将固化的活性蛋白和DNA编码化合物库进行孵育，亲和力强的化合物与蛋白结合；亲和力弱或不结合的化合物被洗脱；由于化合物与DNA编码信息一一对应，可以通过高通量测序技术得到高亲和力化合物的结构信息;重新合成不带DNA标签的化合物后进行活性验证及结构优化，得到新药苗头化合物。

HitGen: Advancing Innovative Drug Discoveries

先导药物：驱动创新药物研发

原理网址：http://www.hitgen.com

若对此新药筛选技术感兴趣，可以联系qg.lai@hitgen.com.