多巴胺与机体抑郁和成瘾行为的关系
(2016-12-28 21:43:51)
1 多巴胺与抑郁症的关系
多巴胺经由多巴胺受体介导而起作用,多巴胺的受体又分五个亚型,从D1到D5,这五个亚型受体在基因调控和分子结构上均有所差异。在生物体前脑内,分布最多的多巴胺受体为D1型受体,它分布于纹状体、伏隔核以及嗅结节,中枢神经系统调控主要通过D1型受体行使功能;D2型受体分布与D1型相似,很多抗精神病药物都是作用于该受体亚型上而发挥作用;D3型受体主要分布于边缘系统,与大脑认知和情感活动有关;D4型受体存在于大脑皮层、海马的锥体和非锥体神经元,是γ-氨基丁酸能中间神经元,调控γ-氨基丁酸的传递;D5受体存在于海马体和下丘脑部位。
在通过对小鼠的研究中发现,D3型受体的缺失会导致细胞外多巴胺水平明显提高[5]。另外,有研究人员分别收集了抑郁症患者和健康人的基因,发现抑郁症的发病与D3型受体有相关性。另外,在接受长期应激处理的大鼠边缘系统中,D1型受体密度显著增加,而在长期接受抗抑郁治疗的大鼠体内D1受体密度下降,说明了抗抑郁药物的靶点之一为D1型受体,也证明了D1型受体与抑郁症的产生和发展有关。
缰核是连接前脑和中脑的中枢,通过对多巴胺等单胺类神经元的调节参与抑郁症的病理机制。抑郁症的发病与外侧缰核的激活相关,而其激活又是对多巴胺能神经元活性的抑制实现的。外侧缰核的激活,可以使腹侧被盖区的多巴胺能神经元转移至前额叶皮质,抑制其转移至伏隔核。由此可得知,外侧缰核的激活抑制多巴胺能神经元,引发了抑郁症。
然而现在由于对抑郁症的准确发病机理还未完全掌握,因此对于抑郁症的治愈依然非常困难。现有的大部分药物是致力于改变大脑中单胺类神经递质血清素或是多巴胺水平。
虽然从生物分子层面来看抑郁症与多种物质有关联,但是作为精神疾病,也是有很多外部因素会对有所影响,而多巴胺系统与抑郁症之间的关联也还有待探索。
2 多巴胺与成瘾行为的关系
人的多巴胺奖赏系统由中脑腹侧被盖区的多巴胺神经元及其投射靶区,如伏隔核、前额叶皮质、海马等多个核团组成。多巴胺奖赏系统会参与成瘾行为的形成。与多巴胺相关的成瘾行为大多为物质成瘾或是药物依赖,如烟瘾即是对尼古丁成瘾、酒瘾则是酒精依赖,还有毒品的成瘾。
尼古丁作为吸烟成瘾的主要成分,可以促使中脑边缘系统多巴胺神经递质的释放。它主要通过作用于腹侧被盖区的烟碱型乙酰胆碱受体,从而完成其对行为的激活和强化的生化过程。尼古丁通过不同的靶位激活脑中的奖赏中枢-中脑边缘多巴胺系统,对该系统的激活包括增加中脑腹侧被盖区的多巴胺神经元的放电,随后增加多巴胺释放到伏隔核和前额叶皮层等边缘前脑其他区域的量。
尼古丁促进多巴胺释放的具体机制如下:(1)直接刺激多巴胺能神经元自身脉冲放电;(2)引起谷氨酸能神经元长时间兴奋;(3)抑制中脑腹侧被盖区内γ-氨基丁酸的传递。急性和慢性的尼古丁给予都作用于腹侧被盖区,最终引起伏隔核区多巴胺水平升高,产生奖赏效应(即产生快感),从而导致个体对尼古丁产生心理依赖。
毒品成瘾是一个世界性问题。在毒品成瘾后,突触间隙的多巴胺变化会表现出双重性,当停止使用毒品后,神经细胞外的多巴胺浓度低于正常水平,这时就会出现一系列的戒断症状,需要继续使用毒品,才能维持平衡状态,因此会出现对毒品的渴求和依赖,同时这也是戒毒后复吸的主要原因。这里主要叙述一下可卡因的成瘾与多巴胺的关系。
可卡因是一种具有较强兴奋作用的药物,会与多巴胺运载体结合,起到抑制多巴胺的重摄取,使得个体脑内多巴胺浓度升高,产生欣快感。伏隔核接受腹侧被盖区的多巴胺能传入神经纤维,激活中脑边缘系统,可卡因的成瘾即与该回路有关。多巴胺转运体是位于多巴胺神经元突触前膜的一种膜蛋白,主要调控突触间隙中多巴胺的重摄取。有研究表明,多巴胺转运体敲除的小鼠对可卡因无成瘾行为,可见多巴胺转运体在对多巴胺成瘾中起至关重要的作用。有研究认为,在可卡因进入大脑后,多巴胺转运体的阻碍率与快感程度有关,多巴胺转运体阻碍率大于50%则会产生快感。还有研究表明,在可卡因作用后,多巴胺转运体结构发生变化,细胞内的微管相关蛋白1轻链3结构发生变化,利于可卡因结合与转运。因此治疗可卡因成瘾可以用多巴胺转运体抑制剂。另外,由一些试验可以确定可卡因会诱导多巴胺受体结构、功能的变化。还有研究表明,长期使用可卡因,会导致中脑腹侧被盖区处D2型多巴胺受体脱敏,从而使得多巴胺能神经元放电比率增加,伏隔核内多巴胺含量上升。也说明了可卡因的成瘾也与多巴胺受体敏感度性改变有关。
结语
多巴胺与抑郁症的关系,在更加的深入探究之后,或许会有一些更加实用、更加安全的医疗手段,来对抑郁症进行治愈。对多巴胺系统与成瘾行为关联的研究,可以有助于更加准确的寻找对成瘾行为治疗的靶点,为误入歧途的人带来更多的希望。