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浅析肿瘤坏死因子(TNF-α)对肿瘤细胞的作用

(2019-11-14 15:27:21)
标签:

肿瘤坏死因子

tnf-α

肿瘤细胞

生物标志物

分类: 生物研究

因最初发现能够造成肿瘤组织坏死而得名的肿瘤坏死因子(TNF),属于细胞因子的一种,根据其产生来源和结构的不同,可以分为TNF-α、TNF-β和LT-B。对于TNF-α来说,研究发现TNF-α在体内外均能杀伤肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞的增殖,有望成为肿瘤诊断和评估治疗预后的生物标志物,生物标志物检测可以深入地阐明新药在疾病模型中的作用机制或耐药机制。

 

肿瘤坏死因子是一种主要由单核巨噬细胞分泌的促炎细胞因子,其他细胞如肿瘤细胞、NK 细胞、肥大细胞等也可分泌,是肿瘤微环境中最重要的细胞因子之一,也是目前已知的抗肿瘤效果最强的细胞因子。TNF-α是肿瘤坏死因子的一种,主要由单核巨噬细胞分泌,研究者CARSWELL等给已接种卡介苗的小鼠注射细菌脂多糖后,发现TNF-α能使杀伤肿瘤细胞,使肿瘤细胞坏死。TNF-α是一种重要的生物标志物,生物标志物检测可以获知机体当前所处的生物学过程中的进程,有助于帮助制药公司研发出较多较好的目标药物来治疗疾病。

 

还有研究发现当TNF-α与TNFR结合后会导致肿瘤细胞内的溶酶体水平增加,靶细胞溶酶体摄取后导致溶酶体的稳定性降低,从而导致细胞自溶,使肿瘤出血坏死。TNF-α对机体免疫有调节作用,TNF-α通过促进T细胞及其他杀伤细胞的表达而杀伤或抑制肿瘤细胞。重组人肿瘤坏死因子-α具有抑制肿瘤细胞增殖的作用。有研究者探讨了重组改构人肿瘤坏死因子-α(rmhTNF-α)抑制人胃癌细胞增殖的作用机制[1]。研究者将不同浓度(0、50、100、200 U•ml^-1)的rmhTNF-α作用于人胃癌细胞系MKN45(干预组),采用增殖/毒性检测试剂(CCK-8)测定细胞抑制率,实时荧光定量PCR测定Δ133p53、cjun、cfos mRNA表达变化。结果发现rmhTNF-α可能是通过抑制Δ133p53表达并促进cjun、cfos表达而抑制胃癌细胞的增殖,其对Δ133p53的抑制作用可能是cjun、cfos介导的。

 

机体的含有多种生物分子,有的生物分子的存在可能与肿瘤的发生发展以及治疗预后有着密切的诱因关系,生物标志物检测可为肿瘤的治疗的靶点研究提供帮助。美迪西生物部在体外生物学领域有着丰富且广泛的经验,美迪西通过酶水平测定、细胞水平测定、细胞生物学、生物化学、体外同位素测定、稳定细胞株建立、基因敲除、RNAi和MicroRNA技术等,可提供一套完整的生物学服务。

 

机体TNF-α的存在还能增强一些药物诱导肿瘤细胞凋亡的效应。近年的研究表明,Cel(雷公藤红素) 具有良好的抗肿瘤效应,其可通过抑制蛋白酶体活性,诱导细胞周期停滞及肿瘤细胞凋亡;也可下调NF-κB 和STAT3 信号通路,抑制肿瘤增殖并诱导肿瘤细胞凋亡;Cel 还可激活线粒体和FasL 途径,促进肿瘤细胞凋亡。

 

有研究者拟通过选取TNF-α 基因敲除小鼠和野生型小鼠作为实验动物,用小鼠肝细胞癌细胞株H22 皮下注射的方式建立小鼠实体瘤模型,再按分组给予对照溶剂及Cel(2mg/kg)腹腔注射,观察Cel 对小鼠实体瘤的治疗效果,药物在机体环境中对NF-κB 信号通路和凋亡相关蛋白的影响,及TNF-α 在其中所起的作用并探讨其作用机制[2]。研究结果表明,Cel 在小鼠体内亦可以阻断NF-κB 通路活化,下调凋亡抑制蛋白XIAP 的表达,促进肿瘤细胞凋亡,从而抑制小鼠肿瘤的生长,机体TNF-α的存在能增强Cel 诱导肿瘤细胞凋亡的效应。

 

然而TNF-α 在肿瘤发生发展中是一柄双刃剑,一方面,TNF-α 最初被报道具有诱导人和小鼠肿瘤组织出血坏死的抗肿瘤作用,所以被命名为肿瘤坏死因子。但之后进一步的研究又发现了其截然不同的一面,在肿瘤微环境中TNF-α 可以通过促进肿瘤血管生成、DNA 损伤、肿瘤上皮细胞间质转化(EMT)等多种机制来促进肿瘤的生存和转移。

 

如有研究者探讨了肿瘤坏死因子(TNF)-α对肿瘤相关钙信号转导蛋白(TROP)-2表达的影响及其对细胞侵袭和迁移能力的影响。方法以0、10、20、30、50、100、200μg/L的TNF-α处理人结肠癌HCT-116细胞,采用噻唑蓝(MTT)实验检测细胞存活率。采用Western blot检测TROP-2的表达量。采用划痕实验和Transwell实验检测20μg/L TNF-α处理前后细胞侵袭和迁移能力等。结果发现低浓度炎症因子TNF-α可能通过上调TROP-2的表达来促进结肠癌HCT-116细胞的侵袭和迁移。

 

TNF-α是一种具有多功能的重要细胞因子,不仅在肿瘤免疫中发挥着关键作用,它在炎症反应、细胞免疫、低氧及血脂异常等多种生理和病理过程中也发挥着十分关键的作用。因此对其功能的研究,有助于抗肿瘤药物的研发。

 

[1] rmhTNF-α抑制胃癌细胞增殖作用机制的研究[J].

 

[2] TNF-α 在雷公藤红素抑制荷瘤小鼠肿瘤生长中的作用研究[J].

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