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基因芯片在生物医药研发领域上的应用

(2018-08-02 11:22:04)
标签:

毒理学研究

基因芯片

dna微阵列

生物医药研发

分类: 毒理研究

基因芯片技术也称DNA微阵列,是生物芯片的一种,集成了微电子制造技术、激光扫描技术、分子生物学、物理和化学等先进技术,是生命科学领域里兴起的一项高新技术。基因芯片在药物研发领域中可以进行药物的作用机制和毒理学研究、筛选新药和检测基因表达等应用。美迪西是一家临床前CRO公司,在上海建立了一家集化合物合成、化合物活性筛选、结构生物学、药效学评价、药代动力学评价、毒理学评价、制剂研究和新药注册为一体的符合国际标准的综合技术服务平台,并得到了国际药品管理部门的认可。

1、进行药物的作用机制和毒理学研究

药物的毒性检测和安全性评价是新药研究开发的重要前提,也是药物质量的可控性、安全性、有效性的主要标志。基因芯片技术可以在很宽的剂量范围内分析基因表达的改变,找出与药物毒性最相关和最敏感的基因,与适当的危险性评价模型相结合就可用于确定药物的最小有效剂量、最大中毒剂量、安全给药范围等重要药理学参数,使药物的毒理研究更简单、更方便。

目前,明确药物的毒性作用机制已经成为新药风险评估的一个主要部分。由于外源化合物对生物体的作用主要反应在对生物基因的表达上,因此通过检测细胞或组织中基因表达的改变,可以更好的了解毒物的潜在作用机制。目前,国际上已经有一些研究部门在研制适合于毒理学研究的基因芯片,并使之商品化。基因芯片是一种潜在的研究药物作用机制的有效工具,它通过检测药物作用对生物体内基因表达水平的影响,从整个生物体系的层次上,研究药物对基因调控和表达网络的影响,从而获得药物的分子机制和药物对不同生物途径的作用。

2、筛选新药

在筛选新药上面,采用基因芯片技术,可以大大加快人类基因组计划的工作进度,例如用于基因测序、基因表达检测和新的遗传标志如SNP定位等,这对寻找新的功能基因、寻找新的药物作用靶点和开发新的基因药物具有重要意义。采用基因芯片可以进行超乎以前想象的工作量来检测不同物种、不同组织、不同病种、不同处理条件下的基因表达改变,从而知道开发具有不同用途的的诊断试剂盒。

新药在实验阶段必须通过人体安全性实验,就必须观察药物对人基因表达的影响,由于并不知道药物对那一种基因起作用,就必须对已知所有或一定范围内的基因表达都进行检测,采用基因芯片可以迅速而准确地完成这一任务。

3、检测基因表达

采用基因芯片检测基因表达的改变能够节省大量的人力物力和财力,在以前,科学家不得不重复大量的实验来观察多个基因的改变情况,如果采用传统的方法研究细胞中的上千个基因的改变几乎是不可想象的,因为必须提取首先提取细胞的核酸,而且要足够多以满足Northern杂交的需要,然后标记每一种探针,再分别进行杂交检测。

而采用基因芯片则可以使工作量成千上万倍地减少,利用基因芯片同时检测了酵母菌中6000个基因的功能,而斯坦福大学Patrick Brown领导的科研小组则成果地检测了人成纤维细胞中8600个基因的表达改变。基因芯片还可用于基因测序,目前美国人类基因组计划正在大力发展这一技术争取能替代目前的自动测序,同现有的手工测序和自动测序相比,基因芯片测序能节省大量的试剂和仪器损耗。在基因表达检测的研究上人们已比较成功地对多种生物包括拟南芥、酵母及人的基因组表达情况进行了研究。

实践证明基因芯片技术也可用于核酸突变的检测及基因组多态性的分析,与常规测序结果一致性达到98%等的突变检测,对人类基因组单核苷酸多态性的鉴定、作图和分型、人线粒体基因组多态性的研究等。将生物传感器与芯片技术相结合,通过改变探针阵列区域的电场强度已经证明可以检测到基因的单碱基突变,通过确定重叠克隆的次序从而对酵母基因组进行作图。

杂交测序是基因芯片技术的另一重要应用。该测序技术理论上不失为一种高效可行的测序方法,但需通过大量重叠序列探针与目的分子的杂交方可推导出目的核酸分子的序列,所以需要制作大量的探针。基因芯片技术可以比较容易地合成并固定大量核酸分子,所以它的问世无疑为杂交测序提供了实践的可能性。

目前已有不少医药研发公司利用基因芯片技术来寻找药物靶标,查检药物的毒性或副作用,进行药物的筛选等,其在药物研究领域具有广泛的应用前景。通过基因芯片筛选药物和新药开发具有的巨大优势决定它将成为本世纪药物研究的趋势。

 

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