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【翻译】2016年ASH大会停药研究更新--达沙替尼停药及第二次尝试停药等

(2017-01-12 16:38:23)
标签:

cml

慢性粒细胞白血病

酪氨酸激酶抑制剂

tki

ash

分类: CML相关资讯

原文地址:http://www.cmladvocates.net/3-news/newsflash/726-update-on-stopping-cml-treatment-with-tkis-in-deep-molecular-response

 

(接上一篇~)


DASASTop:深度缓解中达沙替尼的停药临床试验

 

二期DASFREE研究调查了使用达沙替尼作为一线和二线疗法时停药的情况。参与的患者至少要用药两年以上,至少维持1年以上持续的MR4.5BCR-ABL<0.032%)。如果失去MMR就要重新开始使用达沙替尼。71位患者被招募加入临床,其中30位患者在满一年的时候经评估发现停药后失去了MMR,但重新开始治疗后又达到了MMR治疗时长对于停药成功与否有着正面影响。没有出现疾病恶化的情况,这部分患者在分子学检测上发现疾病复发都发现的很早,并且使用达沙替尼后又重新达到了缓解反应。

 

在停药后,有5位患者出现肌肉骨骼疼痛的不良事件;2位患者的不良事件是由于停药达沙替尼引起的。其它停药后出现的不良事件包括高血压(17%)和皮肤综合征(13%)。(Shah, Abstract 1895)

 

DESTINY研究:达到稳定MMR后减小用药剂量,再停药的临床试验

 

大部分停药研究调查的都是在至少达到稳定的MR4BCR-ABL低于0.01%)后再停用TKI治疗,英国的临床研究DESTINY,针对伊马替尼、尼洛替尼或施达赛减小用药剂量然后再停药的情况,调查在达到MMRBCR-ABL0.1%12个月以后把用药剂量减小一半,接着再完全停药会如何。该临床的主要入选要求包括:自确诊后就接受某一种TKI治疗,除非不耐受否则不换药,并且接受TKI治疗至少有3年,过去12个月内所做所有PCR检测都得到MMRBCR-ABL 0.1%)甚至更低的检查结果。如果失去了MMR,患者就必须重新开始使用完整剂量的TKI治疗。

 

在加入该研究时,有148位患者使用伊马替尼,16位患者使用尼洛替尼,还有10位患者使用达沙替尼。在12个月的一半剂量的药物治疗(伊马替尼每日200mg,尼洛替尼每日两次每次200mg,达沙替尼每日50mg)后,我们发现在入组时达到稳定的MR4的患者(125位患者中有3位,2.4%)比仅仅达到MMR但却没达到MR49位患者中有9位,18.4%)停药失败的比率要低。而从停药起到失去MMR的中位时间也是入组时仅达到MMR的患者比达到MR4的患者要时间短。没有发现任何一例病情恶化到疾病晚期或失去细胞遗传反应的。所有12位失去了MMR的患者都在重新开始完整剂量的TKI治疗后4个月内又重新达到了MMR。在TKI剂量减半的最初3个月中而非之后,较少有患者报告出现那些常见TKI副反应。有趣的是,有36位患者(21%)在停药后报告出现肌肉骨骼疼痛---尽管他们的情况是轻微的、非持续性的,这点也意味着在所有停药研究都观察到了TKI停药综合征,而且看起来在停药之前的一个过渡阶段先降低剂量也并不能避免出现停药综合征。

 

根据研究者们所述,达到稳定的MMR甚至更深度缓解的CML患者中,减小TKI药物标准剂量的一半看来是安全的,并且可能可以让TKI相关副作用得到改善。作者认为许多达到稳定反应的患者都被过度治疗了。但是,DESTINY研究结果还显示剂量减小可能会带来PCR指标升高,特别是治疗反应达到MR4以下的时间还不太久的情况下。而这并不意味着能正式推出关于降低剂量的方法可行度的建议---还需要更大型的研究来证明降低TKI用药剂量的安全性。(Clark/Copland, Abstract 938)

 

首次停药失败的CML患者二度停药的临床研究

 

虽然多个研究发现之前接受伊马替尼治疗的患者(STIMTWISTEREUROSKI)以及近期还有接受尼洛替尼和达沙替尼治疗的患者(STOP 2G-TKI)可能可以安全停药。但我们还是留有疑问,那些约50%的停药失败的患者是否可以再一次尝试停药呢。

 

68位患者加入了这项研究。所有患者最初接受的都是伊马替尼治疗,其中16%的患者在停药之前由于不耐受或耐药的缘故换到了尼洛替尼(6/11)或达沙替尼(5/11)。首次停药之前的用药中位时长为63个月,而达到深度分子学反应的中位时间为35个月。该研究中所有的患者停药都失败了(在停药后中位时间2.5个月时)然后重新开始治疗,截止第二次尝试停药之前治疗中位时长达31个月(范围:9-72个月)。68位患者中有30位(44%)保持无治疗达中位跟踪期21.5个月(1-106)。有趣的是,首次尝试停药时患者再次进入深度分子学反应所耗时间越长,其后第二次停药的成功几率就显著降低了。

 

研究者们总结道:就算患者首次尝试停药的时候失败了,第二次也可能可以安全地成功停用TKI药物,所以并没有所谓的“永远失去了停药机会”。

 

总结与反思

 

总结一下,我们在ASH大会上看到了众多停药临床研究,但还是发现了许多未能得到解答的问题,比如说预后因素、长期监控问题,显然CML专家还未能就CML患者停止TKI药物治疗的正确程序和标准达成一致意见。

 

但考虑到现在已经没有太多仍在招募参与患者的停药临床研究了,同时许许多多医生都开始在临床试验之外临床实践中为患者停药,显然我们需要专家根据所搜集的数据以及预期个人风险情况和停药成功率的因素来取得共识,并提供指导建议。一方面,在目前临床试验的严格条件设置中停药看起来是安全的,我们没有收到过任何停药患者疾病恶化,后来失去分子学反应的报告。另一方面,EURO-SKI研究显示很久后还是有可能会发生复发情况,甚至是停药3年后或更久以后,所以这就需要非常小心、严格和持续的高质量PCR监控

 

作者:Giora Sharf, Jan Geissler. 2016年12月12日


(以上为来自CML Advocate Network关于2016年ASH大会上停药研究报道全部内容)




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