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【翻译】ASH 报道 #2: 一线治疗临床资讯更新,早期换药,并存病与副作用反应

(2014-01-16 14:49:08)
标签:

cml

慢性粒细胞白血病

美国血液学会年会

tki

ash

分类: CML相关资讯

转载翻译自:http://www.cmladvocates.net/111-newsflashes/313-ash-report-2-update-on-first-line-trials-early-switching-comorbidities-and-side-effects

Last Updated: Tuesday, 07 January 2014 21:36 |  Print

 

在这第二份关于美国血液学会年会(ASH)的报道中,我们想要就一线CML疗法的长期跟踪数据做一些介绍:尼洛替尼作为一线治疗的临床试验ENESTnd 5年数据更新,还有达沙替尼作为一线疗法的临床试验DASISION 4年数据更新。所有这三种获批的一线TKIs,伊马替尼、尼洛替尼以及达沙替尼都在一线使用临床试验中得到了很好的结果,疾病恶化率很低,深度分子学反应率提高了。有些患者对这三种TKIs都耐药,则另有两种TKIs在越来越多国家问世了。CML从一种致命疾病变为了一种慢性疾病,大多数患者都可以接近正常寿命。研究会议总是针对待解决问题,所以今年ASHCML的内容主要关注于三个主题:深度分子学反应情况下停止用药的安全性与成败,部分患者如何应对副作用反应,以及选择TKI疗法时其它原有疾病(例如年长患者中最常见的心血管疾病)有什么影响?以下的报道着重于ASH大会关于这些主题的演讲。

 

目录

       尼洛替尼作为一线治疗的5年数据更新

       达沙替尼作为一线疗法的4年数据更新

       早期换药是否可以改善治疗反应?

       并存病有什么影响?

       原先有心血管疾病高发风险在使用尼洛替尼时有问题吗?

       在确诊时或之后跟踪治疗时需要做心血管健康评估吗?

       停止治疗(STOP) 研究的最新进展

 

尼洛替尼作为一线治疗的5年数据更新

 

Giuseppe Saglio医生展示了ENESTnd 研究的5年进展,这个临床试验比较了新确诊患者分别使用尼洛替尼和伊马替尼的情况。生存率始终保持很高:5年后 96.5%的患者(每日用尼洛替尼2x300mg)保持无疾病,伊马替尼有94.7%的生存率。 62% 使用尼洛替尼的患者(剂量为每日2x300mg)和 51% 使用伊马替尼的患者仍然在使用该疗法。一年前的最后一次实验报告中,另有3.5% 使用尼洛替尼的患者以及6%使用伊马替尼的患者中止了治疗。5年的时候, 77% 用尼洛替尼的患者和60%用伊马替尼的患者达到了MMR,还分别有 54% 31% 分别达到了 MR4.5 缓解。

 

使用伊马替尼的患者疾病恶化到晚期的风险还是要高一倍-3.5%使用尼洛替尼的患者以及7.1% 使用伊马替尼的患者恶化到了加速期或急变期。后期复发很少见,使用两种药物的患者中都只有一人在第五年后发生恶化,这两位都没能在开始治疗3个月后达到BCR-ABL低于10%的标志。尼洛替尼及伊马替尼的5年总体无恶化生存率分别为95%和92.6%

 

尼洛替尼比起伊马替尼发生了更多心血管方面问题:279位使用尼洛替尼(2x300mg)的患者中有19位, 277位是用尼洛替尼(2x400mg)的患者中有35位,还有280位使用伊马替尼的患者中有6位发生心血管方面问题。这些患者中85%的人至少有一项高危因素,高血糖、高胆固醇方面也控制的不太好。如治疗早期所显示的,早期反应对于这两种治疗的预后都很重要:3个月时BCR-ABL高于10%会大大 削弱5年生存率,5年内达到MR4.5的可能性也几乎没有。


超过一半尼洛替尼治疗的患者达到了MR4.5,这是无需治疗保持缓解的研究中关键的招募标准。Saglio医生总结到,长期数据证实尼洛替尼2x300mg/每日可作为新确诊CML患者的标准治疗方法。(ASH-Abstract #92)

 

达沙替尼作为一线疗法的4年数据更新

 

Jorge Cortes医生展示了DASISION研究的4年更新,这项临床比较新确诊患者使用达沙替尼100mg/每日与使用伊马替尼400mg/每日的情况。实验结果还是很好,达沙替尼4年总体生存率为93%,伊马替尼则为92%84% 使用达沙替尼的患者以及64%使用伊马替尼的患者在3个月时达到了10�R-ABL的标志。74%使用达沙替尼的患者以及60%使用伊马替尼的患者达到了MMRMR4的达到比率则分别为47%30%

 

4年中,3.1% 使用达沙替尼的患者和5.4%使用伊马替尼的患者恶化到了加速或急变期。常见的不良事件有水肿,肌肉疼痛,恶心,关节痛,呕吐和皮疹,这些在伊马替尼使用者中更常见,腹泻、疲劳和疼痛在两者中发生率类似,不过肺部积水仅在使用达沙替尼的患者中普遍存在(影响了22%使用达沙替尼的患者,使用伊马替尼的患者中没有这种情况)。(ASH-Abstract #653)

 

早期换药是否可以改善治疗反应?

 

Brian Leber 医生展示了ENESTcmr临床36个月的数据。进入临床试验时,患者们已经接受了至少2年的伊马替尼治疗,达到了完全细胞遗传学缓解但是还是检测得到BCR-ABL。一半的患者立即换到了尼洛替尼,另一半患者继续使用相同剂量的伊马替尼,但如果再过一年仍然发现BCR-ABL或是失去了反应这些患者也换到尼洛替尼2x400mg。截止发布报告时,207位患者中106位使用尼洛替尼 37位使用伊马替尼,另外62位由于不良事件(35位),不同意参与(13位),怀孕(2位),死亡(2位)和其它原因(14位)不再参与试验。换药与否对疾病恶化没有影响,因为在两组治疗组中都没有恶化病例的报告。

 

换到尼洛替尼的患者们达到了更显著的深度分子学反应,36个月时分别有47%使用尼洛替尼的患者和24%使用伊马替尼的患者达到MR4.5,另有21%从伊马替尼换到尼洛替尼的患者。不过,换药还是有点代价的,因为尼洛替尼治疗组中,心血管事件发生率更高,药物相关的不良事件也明显要多,第三年的时候新事件发生率比率最大。总之,如果目标是达到更深度的分子学反应,比如希望将来某个时间可以停止治疗(ASH-Abstract #94),而这时患者有比较好但不够深度的反应,从伊马替尼换到尼洛替尼是可行的。

 

并存病有什么影响?

 

除了CML外早先就存在的疾病会对接受TKIs治疗的CML患者有一定影响。考虑到每个人对TKIs的副作用反应都不同,一些并存疾病会影响TKIs的选择。不过,还没有深入研究过这种原有并存疾病对整体生存率有无影响。

 

为了更好地了解这个问题,德国研究小组分析了来自CML-IV研究的1519位患者的数据。384位患者中记录有511项并存病,其中最常见的是慢性肺部疾病,糖尿病,肾脏疾病和其它肿瘤。分疾病评估并存病的严重程度。没有发现并存病对于患者达到良好缓解或疾病恶化有显著影响。不过,根据并存病的存在总体生存率受影响很大:并存病较少的患者8年生存率有94%,而并存病分数较高的患者8年生存率仅为46%。研究者们总结道,大部分CML患者不再是因为白血病而死亡,并存病患者往往由于并存疾病死亡(Abstract #91)

 

原先有心血管疾病高发风险在使用尼洛替尼时有问题吗?

 

几项尼洛替尼的研究称,在原有心血管疾病高发风险因素的患者中,发现存在治疗相关的动脉事件发生风险。在来自维也纳的Emir Hadzijusufovic医生所作的演讲中提到,可能导致心血管事件发生的细胞与分子学机制已得到了进一步评估。(ASH-Abstract #257)

 

多种风险因素之间复杂的相互作用引起心血管疾病, Delphine Rea医生领导了一项研究,目标是找出这些风险因素能否帮助识别出,尼洛替尼治疗中哪些患者有动脉闭塞事件高风险。研究者们把有过心血管病、糖尿病、严重高血压、遗传性血脂障碍(脂类例如胆固醇或脂肪指数异常)疾病历史,或系统性冠状动脉病风险的患者当做高风险者。他们给75位患者做了追溯研究,发现在开始治疗时有高/非常高心血管疾病风险的患者在尼洛替尼治疗中非常容易出现动脉事件,这部分患者在75人中占15人。因此,作者建议应该为所有患者在考虑使用尼洛替尼治疗时做心血管风险评估。这部分高危患者可以在任何需要的时候选择其它TKI治疗。而使用尼洛替尼的患者在整个治疗过程中都要不断做心血管风险评估,根据现有指南必须好好控制这些风险因素。 (ASH-Abstract #2726)

 

在确诊时或之后跟踪治疗时需要做心血管健康评估吗?

 

BCR-ABL抑制剂的引入将CML变成了可控的慢性疾病。随着BCR-ABL使用更广泛、更久,各种各样或后期出现的不良事件更明显了,出现在临床试验和论文报告中,例如外周动脉闭塞。体现在ENESTnd临床中,比率不断变化的使用尼洛替尼的患者中,相对伊马替尼使用者(1.2%),还有文献中(0.5%–12.5%)。使用ponatinib的患者中 (11%)也报道出现动脉血栓形成事件。

 

为了评估是否外周动脉闭塞疾病(PAOD) 可能在所有TKI治疗中发生或只是某些TKIs所特有的副作用,一个CML专家组成的国际小组做了一项从11个达沙替尼临床试验2705位患者的数据库中的抽样评估。在研究中,肺动脉闭塞发生率较低(8个患者),接近伊马替尼中发现的比率。其中有高度PAOD疾病易发风险因素的患者出现了这种情况(早前有心血管疾病的5人,有代谢问题的4人,抽烟的3位患者)。8位患者中7人就这些疾病接受了其它药物治疗。研究者们总结道,达沙替尼治疗导致肺动脉闭塞的可能性非常小,在诊断时详细评估心血管健康与风险因素应加入CML患者的治疗中。 (ASH-Abstact #1489)’

 

 

停止治疗(STOP) 研究的最新进展

 

来自法国的Francois Mahon 医生讲解了STIM1研究的最新发展。研究中,患者经伊马替尼治疗至少2年并稳定达到PCR阴性后停止治疗。在停药后,第一年每个月做PCR检查,之后每两个月做一次,如果连续两次PCR检查中发现一个数量级的增加,或是任何时候失去了MMR,就被认为是疾病复发。100位患者加入这项研究。39%的患者在60个月的时候保持PCR阴性,在最初6个月时疾病复发最多,24个月后没有出现复发情况。只有Sokal风险分数(基于确诊时年龄,脾脏大小,血小板和未成熟细胞)可以作为分子学复发的预期因素,性别、之前是否用过干扰素治疗、从确诊开始到PCR阴性多久,达到PCR阴性有多久,之前用伊马替尼治疗多久这些因素都没有影响。以Sokal分数看,47%的低Sokal分患者疾病复发了,73%的高Sokal分患者出现疾病复发。经济上来说,加入临床的参与者们节省了约460万欧的药费。研究者们再次强调停药只能在严格分子学检测和长期跟踪的临床试验情境下进行。(ASH-Abstract #255)

 

为了评估可否放宽无需治疗达到缓解的失败标准,法国小组进行了A-STIM ("引自 STop-IMatinib") 研究。虽然参与标准近似STIM,但失去MMR (BCR-ABL 0,1%)才是重新开始治疗的标准。81位停药患者中,51位(61%)在中位期31个月后保持MMR无需治疗。51位患者中,45%稳定保持BCR-ABL阴性,24%有时会出现BCR-ABL阳性,31%BCR-ABL浮动也就是说至少连续两次PCR结果呈阳性。在复发患者中,所有患者都再次达到了MMR,但是一位患者使用伊马替尼还是出现了疾病恶化。总之,如果把不到MMR作为停药失败的标准,伊马替尼使用者无需治疗达到缓解的比率是60%,而STIM1的标准下只有40%患者保持在缓解。 (ASH-Abstract #381)

 

法国小组的STIM2研究发现和STIM1类似的结果。这项研究有127位至少两年达到PCR阴性的患者加入,超过一半(75位患者)无需治疗保持缓解。52位复发了的患者中,48例复发是在最初4个月中,还有4例在9个月内发生。75位无需治疗保持缓解的患者中,40位患者在一小段时间里出现了高于MR4.5PCR值(相当于PCR浮动),但是疾病没有复发。研究者总结道,低度分子学上的阳性PCR值浮动不会造成CML复发或恶化,所以至少两年达到深度分子学反应后停止使用伊马替尼治疗的情况并不一定要求完全清除残余白血病干细胞。(ASH-Abstract #654)

 

Nordic CML研究小组展示了来自EURO-SKI临床的免疫学分支研究的第一批发现。他们的研究显示在TKI停药后复发的患者可能天然杀手细胞所含比例比较低,细胞在停药时运作不多。其作用机制还需要进一步研究,将来用来预期无需治疗达到缓解成功比率。(ASH-Abstract #379)

Report by Giora and Jan

23 December 2013

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