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【翻译】ASH 教育环节: "An Embarrassment of Riches"

(2014-01-15 14:11:44)
标签:

cml

慢性粒细胞白血病

ash

美国血液学会年会

tki

分类: CML相关资讯

转载翻译自:http://www.cmladvocates.net/3-news/newsflash/306-ash-education-session-an-embarrassment-of-riches

最后更新: Monday, 23 December 2013 21:31

 

今年美国血液学会年会中的“CML教育环节”命名为“改进/重新定义慢性粒细胞性白血病治疗之术”。ASH教育环节通常会给出最近对疾病了解的发展总结,还有这种了解如何运用到临床中预防疾病恶化和耐药情况,以及长期疾病控制与治疗的研究策略。早前我们关注的是治疗方法,如何提高生存率,这个教育环节体现我们渐渐进入了生存率接近普通人群的时代。今天的努力重点是无需治疗达到缓解,以及生活质量。让所有人得到治愈肯定是下个重点,然而,即使现在已经做了很多测试,治愈对大部分患者还是比较遥远。

 

哪一种TKI?难以抉择(Dr Tim Hughes)

 

来自澳大利亚的Hughes 医生提到今年的ASHCML教育项目有三个CML当今治疗方面的主要讨论目标:

1. 达到正常寿命(通过防止CML恶化以及治疗引发的脏器损害)

2. 达到正常生活质量(通过最小化药毒性)

3. 达到无需治疗的缓解(通过保持深度分子学反应及免疫调节抑制疾病)。

 

就第一个目标,Hughes医生指出多种现今各国患者能取得的现有一线疗法的有效性与安全性。与伊马替尼相比较,所有三种获批的二代药物尼洛替尼,达沙替尼,伯舒替尼都展现了更快的反应速度,更深的反应程度,并且大大减小了疾病恶化的危险。同时,伊马替尼在药毒性方面显得最安全。30%的使用尼洛替尼的患者发生血管类疾病,虽然大部分受影响患者之前就存在高危因素。而达沙替尼的使用者中,越来越多的患者发生了肺部积水问题,时间越长发病率越高(第一年是7%的患者,之后2-4年每年都增加了5%),这点同年龄也很有关系。使用伊马替尼,40%的患者达到了深度分子学反应,不过尼洛替尼和达沙替尼预计可有60-80%的患者达到此反应。深度分子学反应是安全停药的先决条件,有约40%的患者们成功停药。

                                                                        

为了向新确诊的患者提出建议,Hughes医生自定义了一套方法:在确诊时,患者应接受评估。评估根据是否有一种或一种以上其它疾病,个体CML风险度(低,中,高),个体达到无需治疗的缓解的优先性(低,中,高)来做。当患者风险度高,或患者无需治疗达到缓解的优先性较低时,就可以在开始时使用二代TKI,即便其他患者可能会使用伊马替尼开始治疗然后在出现次优反应时再用二代药物。选择药物以及治疗监控还要考虑其它疾病的情况,例如血管类、肺部疾病。

 

为了治疗失败后在二代TKI中选择最好的TKI,做变异检查非常重要。有些患者还是能够对另两种二代药物产生反应的。Ponatinib 也被认为非常有效,但是高血压和高血脂高危患者会有更大的心血管疾病病发风险,所以建议用尽可能小的剂量。

 

当前疾病监控建议更新:临床实践的实用点(Dr. Vivian Oehler)


来自美国西雅图Fred Hutchinson 癌症研究中心的Vivian Oehler医生回顾了治疗最初几年中合适的细胞遗传学及分子学监控程序,这最初几年主要需注重防止疾病恶化以及耐药。根据欧洲白血病网络和NCCN制定的最新建议,一代与二代TKIs之间治疗里程碑没有区别。但是早期分子学反应达到BCR-ABL10%以下可以提高10-15%的无疾病恶化生存率,而早期反应较差可能会据此推测疾病本身更加难以治疗---或缺乏用药依从性。一旦在12个月或18个月达到MMR,就不太会再失去反应。达到深度分子学缓解仅对停止治疗为目标的情况有更多实际价值。不过停止用药只能在临床范围内实行。


关于考虑何时检查变异,Oehler医生建议在3个月后BCR-ABL仍高于10%的情况下做检查,如果12个月/18个月时没有达到完全细胞遗传学缓解或MMR,或者失去了MMR,或是BCR-ABL发现有一个数量级的增加,为预防失去血液学或细胞遗传学反应需要更换TKIs之前就会做检查。

 

在必须选择下一线疗法时,变异检查可能会帮助确认使用哪一个治疗方法比较好,因为可能尼洛替尼、达沙替尼或伯舒替尼中仅有一种针对一些变异,例如T315I的情况下Ponatinib 是唯一的TKI选择。不过,Oehler医生再次说明在转向三线TKI治疗以前,干细胞移植也应作为可行选择:根据Fred Hutchison 癌症中心来自于1995年至今超过800例移植病例的数据,在慢性期移植的患者13年生存率大约为70%,而在急变期后经TKI达到缓解再做移植的患者13年生存率大约35%,在急变期移植的患者13年生存率则为约20%

 

Oehler 医生也解释了长期分子学监控的理念,疾病监控是为了发现药物依从性不佳还有确认是否达到深度分子学反应。(提一下,CML Advocates Network的药物依从性研究在讨论依从性时被她引用了!)

 

清除恶性细胞繁殖:酪氨酸激酶抑制剂联合治疗以及更多(Dr. Richard Van Etten)


来自波士顿ufts医疗中心的Richard Van Etten 医生讲解了如何从TKI联合治疗等角度出发来清除CML干细胞。

 

在演讲中,他总结道,根据目前停药研究,TKI单独治疗对大部分CML患者是无法达到治愈性的。所以这个领域治愈问题还是主要在于CML干细胞是否是疾病复发的缘由,如果是的话,如何靶向它们,还有如何让生物学方面的发现运用到患者身上临床治疗中。

 

Van Etten医生接着解释让白血病干细胞在CML中存活的重要机制以及最有希望清除白血病的方法。他具体总结了目前在26个临床试验中研究的9种不同的生物机制 ( clinicaltrials.gov) ,它们用来清除CML干细胞:JAK2抑制剂 (类似 Ruxolitinib), mTOR抑制剂, COX 抑制剂, GSK-3beta 抑制剂, MNK 抑制剂, Hedgehog 通路 / SMO 对抗药, 5-LO 抑制剂, HSP90抑制剂, Arsenic 靶向 / PML退化, Authophagy抑制剂 (Chloriquine), Pan-HDAC 抑制剂 (类似 LBH589), SIRT1抑制剂, Pan-BCL2抑制剂和蛋白合成抑制剂。其中许多目前在一期/二期研究中。此外,干扰素 (比如德国的TIGER 研究), 四种不同疫苗(例如CML0206),一种单株抗体 ,还有细胞表面抗原都正被研究中。用伊马替尼加上G-CSF来唤醒沉睡的干细胞也已经做了超过5年的测试。

 

总结一下,Van Etten 医生说虽然有许多备选药物,但还无法简单找出差异---这是因为需要使用相似TKIs的不同类型患者接受很长一段时间的观察。把患者们纳入临床并不容易,考虑到现有TKI疗法非常有效,耐药性强。所以任何干预或混合疗法都需要做到安全,并且达到相等的耐药性,以期让患者们接受。

 

也请参见ASH-报道 #2: 一线临床更新,早期换药,并发症与副作用反应 (17.12.2013)

 

Giora Sharf Jan Geissler, 17.12.2013

我们将会带来更多来自ASH的报道

(谢谢小沐耳帮助我们修正!)

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