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新免疫抑制剂,效力胜过环孢菌素A数倍

转载 2016-11-24 10:28:18

2014年12月18日,中国科学院上海药物研究所岳建明等人在《美国化学会志》(J. Am. Chem. Soc.)网站发表了他们的一项最新研究成果,从我国海南岛产的海南叶下珠(Phyllanthus hainanensis)植物中分离出6种新化合物(见图1),效力以半抑制浓度或半抑制率IC50值进行比较,其中免疫抑制效果最佳者(Phainanoid F)是环孢菌素A(cyclosporin A简称CsA)的7至200多倍。

2015年1月8日美国化学会主办的《化学与工程新闻》(C&EN)周刊,刊登了斯蒂芬•里特尔(Stephen K. Ritter)题为“Immunosuppressants Pack Powerful Punch(免疫抑制剂组群猛力出击)”的文章,对岳建明等人的研究成果进行了介绍。岳建明等人在这篇论文中,报道了他们从海南叶下珠植物中分离得到的6种新化合物,分别将其命名为Phainanoid A(1)、Phainanoid B(2)、Phainanoid C(3)、Phainanoid D(4)、Phainanoid E(5)以及Phainanoid F(6),其结构式见图1所示。这6种高度修饰的三萜类化合物通过并入2个独特的4,5-螺环体系和5,5-螺环体系(spirocyclic systems),构成了一种新的碳骨架结构。研究人员通过光谱数据、化学方法以及X射线晶体衍射确定了它们结构的绝对构型。

Phainanoid F免疫抑制效力胜CsA数倍

研究者对这些化合物进行体外试验发现:它们对T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖表现出异常强大的免疫抑制活性,抑制活性最强的一种化合物是Phainanoid F(结构式见图2所示),它对T淋巴细胞的增殖活性用,用50%抑制浓度(IC50值)来表示,IC50(Phainanoid F)=2.04±0.01 nM,而使用环孢菌素A(cyclosporin A简称CsA) ,其IC50 (CsA)=14.21±0.01 nM;对B淋巴细胞IC50(Phainanoid F)< 1.60±0.01 nM,而IC50 (CsA)=352.87±0.01 nM,上述实验结果数据分析表明Phainanoid F的活性分别约为CsA的7倍和221倍(见图3所示)。另外,岳建明等人还在论文中对这6种化合物的构效关系进行了讨论。

上述图2的结构式中,Phainanoid F的螺环基团以红色突出显示。Phainanoid F是新发现的最强有力的免疫抑制剂。研究人员是否正在拆开一种古老的中国草药或者说是来自南阿巴拉契亚山脉(southern Appalachians)边远地区的丹方,我们姑且不谈,不过药物化学家感兴趣的是识别在各种治疗过程中起作用的生物活性分子,确定其是如何工作的。中国科学院上海药物研究所的岳建明(Jian-Min Yue)领导的一个研究小组新发现的6种新化合物,称其为phainanoids A–F(图1),其中免疫抑制效果最佳的是phainanoids F(图2),其环系的右侧,在结构上类似于一组罕见的、包含螺环内酯(spirocyclic lactone)的毒鼠子素型三萜( dichapetalin-type triterpenoids)类化合物(见图4);然而,左侧是前所未有的包含一种第二螺环基团(a second spirocyclic group)的苯并呋喃环丁酮(benzofurancyclobutanone)。

新免疫抑制剂的名称解析

中国科学院上海药物研究所岳建明(Jian-Min Yue)研究员领导的一个研究小组发现了6种新化合物,称其为phainanoids A–F, 研究人员之所以选用Phainanoid与A-F六个大写字母来表示6种新发现的化合物,主要是因为它们来自海南叶下珠,而海南叶下珠的学名为Phyllanthus hainanensis,Phainanoid可以拆分为P(Phyllanthus,叶下珠属)+ hainan(海南)+oid(构成形容词或者名词的后缀,表示“具有……形(状,样)的(物),类……的(物)”),故Phainanoid可以意译为海南叶下珠类化合物,Phainanoid F就是海南叶下珠类化合物F。

国外媒体、专家对此评议

美国俄亥俄州立大学(Ohio State University)教授,《天然产物杂志》(Journal of Natural Products)主编道格拉斯•金霍恩(A. Douglas Kinghorn)对此研究谈到,纳摩尔(nanomolar简称nM)级浓度对T细胞和B细胞均有效的事实使人感到惊讶和意外。金霍恩的研究小组也在研究叶下珠抗癌化合物(Phyllanthus anticancer compounds)。他认为,“这些看起来好像是来自叶下珠属植物的化合物,在调节人类的免疫系统方面的确很有潜力。”

斯蒂芬•里特尔在文章中指出,尽管传统的中医和印度阿育吠陀医学(Ayurvedic medicine)已采用某些叶下珠属植物来治疗感染(infections)、糖尿病(diabetes)和乙型肝炎(hepatitis B);而岳建明及其合作者在研究海南叶下珠(P. hainanensis)的过程中,无意地发现在海南叶下珠类化合物(phainanoids)生长的热带地区,大约有700种开花植物存在尚未对其从化学上进行表征的化合物。

CsA及其应用简介

环孢菌素A(cyclosporin A简称CsA)和雷帕霉素(rapamycin)作为免疫抑制剂,在临床实践中已经成功地用于器官移植和其他免疫相关疾病,不过这些药物也造成严重的副作用,如肝脏和肾毒性,增加感染的易感性以及减少癌症免疫监视作用(immunosurveillance)。因此,开发新的高效、副作用少的免疫抑制剂,仍然是刻不容缓。岳建明等人的研究成果证明了:天然产物是一个无价的免疫抑制药物来源宝库。

CsA是一种从丝状真菌(Tolypocladium inflatum)培养液中分离出的由11个氨基酸组成的环肽(见图5),主要用于肝、肾以及心脏移植的抗排异反应,可与肾上腺皮质激素同用,也可用于一些免疫性疾病的治疗。从 20 世纪 80 年代 CsA 作为免疫抑制剂用于临床以来,它在器官移植治疗中发挥了重大作用,奠定并推动了器官移植的发展。

目前,全世界已有超过 20 万例的患者使用CsA作为器官移植时的抗排斥反应药物。作为免疫抑制剂它还被应用于一些自身免疫性疾病的治疗,如对类风湿关节炎及贝赫切特综合征(Behet’s disease),取得了较为满意的疗效,对 I 型糖尿病、牛皮癣和寄生虫病如疟疾、血吸虫等有一定疗效。此外,CsA还具有广泛的其它生物学活性如抗真菌、抗寄生虫、抗 HIV、抗炎、逆转肿瘤细胞多药耐药等作用;但是,由于其存在比较严重的肝肾毒性以及溶解性差,治疗指数窄,生物利用度低等缺点影响了它在上述领域的进一步应用。

因此,人们开始尝试对其结构进行改造,合成了一系列化合物,并从中寻找毒副作用低的免疫抑制剂或虽然无免疫抑制活性,但毒性低却具有其它生物学活性的衍生物。尽管岳建明等人在体外实验中发现,Phainanoid F免疫抑制效力明显优于CsA,但是距离临床应用还需要进行深入研究。

关于叶下珠属植物及其分布

海南叶下珠在我国分布于湖南省、海南省、广西自治区等地。生长于林中、山谷、山坡灌丛以及阴湿地。叶下珠属是一种著名的植物属,带来了许多不同类型的化合物,如萜类、生物碱以及酚类化合物,而且这些物质都具有广谱生物活性。

就叶下珠属(Phyllanthus L.)植物而言,全世界有600余种,分布于热带、亚热带和温带地区,我国有6亚属,7组,33种,4变种,可为草木、灌木和乔木,大部产长江流域以南各地,北部极少,其中如余甘子(P. emblica L),南部盛产,其果味甘酸,可生食或渍制,根有收敛止泻作用,叶可治皮炎、湿疹,树皮含单宁达22%,可为鞣料和染渔网用。叶下珠属植物在中国和印度均为常用民间草药。有清热、解毒、明目等功效。主要治疗腹泻下痢、尿路感染、肝炎等,但是在古代美洲被用于癌症治疗。

CAS     79217-60-0    MSDS数据      GOODWEBSITE

http://www.chemsrc.com/cas/79217-60-0_161873.html#wuHuaDiv

 环孢菌素结构和理化性质

结构式物理化学性质

环孢菌素我要供货 我要求购

常用名环孢菌素英文名Cyclosporine

CAS号79217-60-0分子量1202.61000

密度1.016g/cm3沸点1293.8ºC at 760 mmHg

分子式C62H111N11O12熔点148-151ºC

MSDSN/A 闪点736.3ºC

物理化学性质

[ 密度 ]:1.016g/cm3

[ 沸点 ]:1293.8ºC at 760 mmHg

[ 熔点 ]:148-151ºC

[ 分子式 ]:C62H111N11O12

[ 分子量 ]:1202.61000

[ 闪点 ]:736.3ºC

[ 精确质量 ]:1201.84000

[ PSA ]:292.76000

[ LogP ]:3.93790

[ 外观性状 ]:白色结晶性粉末

[ 折射率 ]:1.467


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