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[转发]阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊治与非典型症状解读

(2012-01-29 11:30:38)
标签:

pnh

血栓形成

血红蛋白尿

克隆

flaer检测法

eculizumab

健康

分类: pnh资讯

作者:何广胜

阵发性睡眠性血红蛋白尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria,PNH)是一种或几种造血干细胞X染色体上PIG-A基因突变使GPI锚链蛋白合成受阻,引发细胞膜上锚链的一组膜蛋白丢失,补体活化异常所致的造血功能衰竭症。Flaer检测法提高了诊断的敏感性,为PNH的早发现、早治疗打下了良好的基础。PNH的血栓形成、肺动脉高压、慢性肾功能不全等非典型症状较前受到了更多关注。Eculizumab治疗改变了PNH整个治疗面貌,异基因造血干细胞移植作为PNH的惟一治愈手段亦有进展。

1 Flaer诊断

流式细胞术是诊断PNH的金标准,并可以对PNH血细胞进行定量分析。随着研究的不断深入,人们已经注意到了传统的流式细胞术对于PNH克隆检测的局限性。CD55、CD59等一些补体调节蛋白的表达还会受到其它因素的影响,如MDS、细胞发育不全或炎症反应等均有可能导致膜蛋白的缺失[1]。在这种情况下人们找到了FLAER分析法来补其不足。FLAER试剂是一种嗜水气单胞菌毒素的变体,从患暴发性传染病的鲫鱼中分离出嗜水气单胞菌株,该菌株培养的上清液中可分离到嗜水气单胞菌毒素,对其进行灭活等处理得到FLAER试剂。FLAER分析法对诊断的敏感性和特异性都有所增加。有文献报道[2]FLAER对PNH克隆检出的敏感性为0.1%,其它靶向标记检出率的敏感性为1%;FLAER可以特异地与细胞膜上的GPI锚蛋白结合,可直接反应锚蛋白的缺失情况,而PNH本身就是由于GPI锚蛋白合成异常所致的疾病,其它靶向标记只是单纯与锚链的抗原特异性结合,且这些抗原的表达不稳定,还会受到其它因素的影响,因此FLAER诊断的特异性与其它靶向标记相比较而言有所提高。由于红细胞表面某些糖蛋白的存在使FLAER不能很好的与锚蛋白结合,FLAER分析法一般只用于粒细胞和单核细胞的检测,且不受溶血与输血的影响[1]。有文献报道[3]了536例疑似PNH患者FLAER分析法与传统流式分析法对比结果,发现FLAER分析法63例患者检测到了PNH克隆,检出率11.8%,并且克隆数都较大,不受溶血和输血的影响;而传统分析法只有33例患者被检测出有PNH克隆,检出率6.2%,检测出的克隆数都较小,很容易受到溶血和输血的影响。Battiwalla[2]等的对PNH患者多参数流式细胞术诊断进行了对比研究,靶向标记分别为:粒细胞FLAER、CD55、CD16,单核细胞FLAER、CD55、CD14,每个细胞系的靶向标记分别两两组合,研究的结果显示FLAER+CD55对粒系及单核系的PNH克隆的检出率最高。此文献还分析了单独应用CD16、CD14对粒系、单核系PNH克隆的检出率≥1%,单独应用FLAER粒系、单核系PNH克隆的检出率≥0.1%。考虑到FLAER技术对PNH诊断的敏感性和特异性都有所增加,因此对于PNH小克隆的监测已不再是问题。综合近年来多篇文献,对多参数流式诊断监测PNH小克隆意义总结如下:①PNH患者移植后微小残留病灶及嵌合状态的监测。移植有效PNH克隆会逐渐减小,移植无效或移植后复发PNH克隆会变化不明显或克隆增大。移植后嵌合状态好,FLAER与其它靶向标记会同向运动,既二者同时减小。反之,二者反向运动,既相互矛盾。移植有效使GPI锚蛋白正常表达,单纯FLAER分析法检测不到锚蛋白的缺失。CD55、CD16、CD14等锚链蛋白受到炎症、嵌合状态等因素的影响而表达缺失,并不是锚蛋白异常引起的其表达缺失。因此,单独FLAER分析法更能反映PNH患者移植后PNH克隆动态变化情况,二者结合分析更能反映机体的嵌合状态。②反应免疫抑制治疗效果。AA或MDS患者接受免疫抑制治疗骨髓状况改善后PNH克隆会逐渐减小。AA-PNH综合征患者接受强化免疫抑制治疗后,骨髓处于抑制期时,PNH克隆有可能会因获得生存优势而增大。PNH红细胞克隆的监测,国际上首推CD59,但 Höchsmann[4]等对CD58、CD59对网织红细胞和成熟红细胞PNH克隆检测的对比研究显示,前者的敏感性高于后者,检出的PNH克隆前者大于后者。

对哪些患者要进行PNH的筛查呢?PNH诊断指南[5]建议对Coombs试验阴性或伴铁缺乏的溶血性贫血、血红蛋白尿、再生障碍性贫血、难治性贫血、不明原因血栓形成或少见部位血栓形成、血栓与溶血共存、不明原因血细胞减少尤其是年轻患者都要进行PNH筛查。有文献报道大约26%的PNH患者由于血红蛋白尿而被诊断[6]。日本的一项研究表明大约有45%的PNH患者有AA或MDS病史[7]。70%的AA患者可以检测出PNH克隆,细胞数通常小于10%,偶尔也可见到大克隆,经研究证实这部分患者确实存在PIG-A基因突变。由MDS转变为PNH的患者有以下特点:难治性贫血、骨髓增生低下、HLA-DR阳性、遗传学正常、中重度血小板减少、对免疫抑制治疗效果好。对免疫治疗敏感的患者可能存在误诊的可能性,是AA而非MDS,事实上AA转变为PNH较常见,而MDS转变为PNH很少见[8]。MDS患者也可检测到锚链蛋白的缺失,是否存在PIG-A基因突变仍有待进一步研究[8]

2 临床症状

2.1血栓形成

血栓事件是PNH患者的主要死因,动静脉均可发生。PNH患者血栓形成是多因素共同作用的结果,PNH患者补体活化及溶血过程中释放一些物质,如C5a,可使机体处于一种潜在的炎症状态下[7]9,炎症可使单核细胞、血管内皮细胞过度表达及释放组织因子,而启动凝血过程。炎症又可以和凝血系统相互作用,炎症因子加重凝血异常,凝血异常又可加剧炎症反应,形成恶性循环。炎症介质可破坏内皮细胞,内皮细胞活化增加,大量组织因子释放入血启动外源性凝血途径。有文献报道CD55CD59缺乏的血小板更易被活化或NO的消耗促使血小板活化增加[10]、聚集粘附形成血栓。血管内溶血使游离血红蛋白累积,血液黏滞度增加,也可能由于血红蛋白沉积在血小板上影响血小板的功能[11]使血液始终处于一种高凝或血栓前状态。

静脉血栓多发于深静脉、肺,肝静脉、肠系膜静脉、皮肤静脉血栓相对少见[9]。临床表现多样,如组织器官的淤血、缺氧、肺动脉高压、呼吸困难、布加综合症等。动脉血栓常发生在脑动脉、冠状动脉,以脑缺血及急性心肌梗死为主要临床表现。PNH患者合并动脉血栓者较少见,这部分患者中以中青年占多数 [12]。40%的PNH患者可能会发生血栓事件,这些患者中大约40%~67%死于血栓事件[13]。PNH患者血栓形成往往预后不良,一次血栓事件的发生将会使PNH的死亡率增加5~10倍[13]

血栓形成风险大小可以通过一些客观指标来判断,从而可以采取有效的措施来预防血栓事件的发生。许多文献已经报道[14]了血栓事件的发生可能与PNH粒细胞克隆数有关,PNH粒细胞大于50%,血栓形成的风险明显增加。粒细胞克隆每增加10%血栓的发生率就会增加4倍[15]。血栓形成还与输血史,溶血程度,抗凝治疗,血小板数量有关。28%无输血史的PNH患者会发生血栓事件[16]。有大克隆及典型溶血症状的PNH患者易形成血栓[15]17。有文献报道PNH患者抗凝治疗会促使新的血栓形成或原有血栓进展 [18]。个别PNH患者接受肝素抗凝治疗后会出现肝素诱导的血小板减少症(HIT)[19],而接受肝素抗凝治疗的患者HIT发生率为1%~3%,这部分患者中血栓事件的发生率高达89%。临床上凡怀疑有血栓形成的PNH患者可以通过彩色多普勒、增强CT、血管造影、MRI等检测手段反应出来,但造影剂有诱发溶血及血栓事件的可能而限制了其应用[20]

2.2肺动脉高压(pulmonary hypertension PAH

反复的血管内溶血使血液中游离的血红蛋白增加,血红蛋白与NO的结合能力要比氧气高百倍,NO的消耗增加;溶血或炎症损伤血管内皮细胞,内皮细胞合成的NO减少;溶血可释放精氨酸酶,合成NO的前体L-精氨酸分解增加,NO合成减少[21]。最终将会导致NO的清除、生物利用度下降。正常机体NO量是PNH患者的6~10倍[22]。而在机体内NO有重要的生理作用:调节平滑肌功能、平衡血管的舒缩活动、维持器官血流量。基于NO的生理功能,血液中NO含量下降,肺血管平滑肌功能失调、肺血管阻力增大逐渐形成PAH。据报道大约有50%的PNH患者有PAH[23]。此外溶血使肺动脉的紧张性增加[22]24、血液的高凝状态及肺栓塞也是PAH形成的重要原因。有文献报道溶血相关的血栓事件极易发生在肺部[23],也许与此有关。一项对PNH患者肺动脉高压的研究提示:60%的患者有亚临床血栓[25]

呼吸困难是PAH及右心室功能不全典型的临床表现,66%的患者会出现中重度呼吸困难。衡量PAH的2个重要指标:彩色多普勒和脑钠肽前体(amino terminal-pro brain natriuretic peptide,NT-proBNP)。BNP的水平与PAH及右心功能不全的程度相关联。NT-proBNP(≥160pg/ml)的水平在溶血性贫血患者中是一个判断病情严重程度的重要指标。46.6%的PNH患者NT-proBNP≥160pg/ml [23]。彩色多普勒主要是通过观察三尖瓣反流量(Tricuspid reverse flow,TRV)来反应PAH,在溶血性疾病中通常TRV>2.5m/s(相当于肺动脉压力>30mmHg),存在PAH 。但是TRV还受到心输出量等多种因素的影响,对于TRV>2.5m/s是否真正存在PAH很多文献提出了质疑。Bachir等对96例多普勒证实有PAH的溶血性贫血患者行右心导管测肺压,只有24例患者肺动脉压力是增高的[21]。因此,超声评估PAH存在一定的假阳性率,该指标定在何程度才能更好的反应肺动脉压力的情况,或者是否需要其它指标的参考仍有待进一步研究。

对于有Eculizumab上市的国家并且能够承担该药物长期治疗的费用,改善肺动脉高压及呼吸困难当然首选Eculizumab药物治疗。对于无Eculizumab药物上市的国家或是由于经济原因不能选择Eculizumab治疗的患者来说,PAH一定要采取综合治疗,如利尿、扩血管(钙通道阻滞剂、前列环素类药物)、强心、抗凝、吸氧等。另外,合理使用镇静剂,可预防PAH危象的发生。

2.3慢性肾脏疾病(chronic kidney disease CKD

慢性肾脏疾病也是多因素共同作用的结果,反复溶血,血红蛋白在肾近段小管重吸收,并在近端小管上皮细胞内分解为含铁血黄素,含铁血黄素沉积在肾小管上皮细胞内损伤肾小管;NO的消耗、生物利用度下降使肾脏血管收缩、阻力增大、肾血流量减少、肾脏缺血缺氧;肾脏内血栓形成等都会影响到肾脏功能造成急慢性肾损伤。临床表现:肾小管上皮细胞脱随尿液排出形成含铁血黄素尿,肾脏内血栓形成引发侧腰肋痛或腹痛、影像学上可表现为病肾增大,若双侧肾静脉主干血栓形成可致急性肾衰,表现为少尿、无尿、血肌酐、尿素氮进行性增高,肾小管功能异常还会出现肾性糖尿、蛋白尿,与溶血相关的严重高血压还可出现肾小球硬化等。PNH患者CKD的发生率高出常人6.6倍[26]。有文献[26]对129例PNH患者的报道中得出大约64%的PNH患者存在CKD的并发症,43.1%CKD 1-2 期,20.7%CKD 3-5期,35.7%无CKD。存在CKD并发症的患者中59%的患者输血史0-1次[21],提示血细胞破坏增多会增加CKD的风险。此外,可以看出大部分存在肾脏并发症的PNH患者都处于慢性肾病的早期阶段,出现3-5期CKD往往提示预后不良,溶血的一系列代谢产物不能及时排出体外,形成恶性循环最终进展为肾衰竭。有文献报道[18],8%~18%的PNH患者死于肾衰竭。若患者出现肾功能不全的症状或高度怀疑肾脏有血栓形成时MRI检出的敏感性较高,有人检查发现80%(8/10)的PNH患者MRI提示有肾脏血栓形成的证据[11]。治疗上,在接受Eculizumab治疗的同时可辅以利尿剂、纠正电解质紊乱等,肾功能损伤严重可考虑血液透析。

2.4其它  常见的临床症状还有腹痛、吞咽困难、呼吸困难、勃起功能障碍、乏力等,正常的日常活动无法维持,严重影响患者的生活质量。究其原因都是由于溶血、NO消耗所引起。

3. 治疗

PNH克隆<10%(AA-PNH、MDS-PNH、亚临床PNH等)且无症状的患者不需要治疗,只要定期随访即可,6或12个月筛查一次[8];对于有典型症状的患者则需要早期干预治疗,骨髓移植和Eculizumab是唯一证明有效的方法,部分患者也可用糖皮质激素,但长期应用的毒副作用需要考虑。

3.1Eculizumab

Eculizumab是人源型抗补体C5单克隆抗体,补体C5是补体级联反应中最后一个酶促反应底物,C5在C5转化酶作用下裂解为C5a和C5b,C5b参与膜攻击复合物(MAC)C5b-9的形成。Eculizumab是抑制末端补体成分活化的重组人源型单克隆抗体,能特异性与人末端补体蛋白C5结合,通过抑制补体C5向C5a和C5b的裂解,阻断炎症因子C5a的释放及膜攻击复合物C5b-9的组成,从而达到控制溶血、减少炎症反应、减少血栓形成的目的。大量的研究已经证明了Eculizumab是治疗PNH最安全有效的药物。

Eulizumab可以抑制溶血、减少NO消耗、减少血栓事件的发生、调节血压、改善肺动脉高压及呼吸困难等情况。Kelly[27]等对79例接受Eulizumab治疗的PNH患者的研究显示,治疗前81%的患者需要输血支持,治疗后66%的人可脱离输血,治疗一年时仍有2/3的患者需要输血,但输血间期明显延长,随着治疗时间的延长,大部分人可脱离输血依赖。治疗前后血栓事件的发生率分别为5.6%和0.8%,且采取预防性抗凝治疗的患者,Eulizumab治疗后抗凝治疗停止,在随后的长期观察中无血栓事件发生。Hillmen[28]等对195例PNH患者的研究中发现接受Eulizumab治疗的患者血栓发生率从7.37%降至1.07%,治疗后F1+2(凝血酶原片段1+2),D-dimers(D-二聚体),PAP(纤溶酶抗纤溶酶复合物),TAT(凝血酶抗凝血酶复合物)水平都有不同程度的下降[29,30]。考虑到血栓事件是PNH患者的主要死因并与患者的预后密切相关,因此长期接受Eulizumab治疗的患者,死亡率明显下降,与正常人相比无显著差异,Kelly[27]等的研究还显示在Eulizumab治疗期间死亡3例,且死因都与本病无关,1例55岁死于转移性结肠癌,1例76岁有老慢支病史死于肺炎,1例79岁死于心衰。另有文献报道[23]Eulizumab治疗后,LDH、精氨酸酶-1、NO消耗、NT-proBNP在2周内明显改善,治疗两周后溶血、贫血、乏力、呼吸困难、腹痛等症状均有不同程度改善。且在治疗过程中,患者的血压明显下降,收缩压中位改变-10mmHg,舒张压中位改变-40mmHg。具体用法:前四周600mg,ivgtt,qw×4次,从第五周开始900mg,ivgtt,两周一次,若患者的症状较重维持剂量可酌情增加。对于Eulizumab的血药浓度问题,两周即可达到有效治疗浓度,最低有效浓度35ng/ml [31],治疗有效与否可通过监测LDH的变化来反映。脑膜炎奈瑟菌感染是Eulizumab治疗过程中最严重的不良反应,因此用药前要注射疫苗。其它常见的不良反应按发生可能性由大到小依次为头痛、鼻咽炎、恶心、腹泻、皮疹、发热、呕吐等,这些不良反应在初始治疗时较明显,在治疗过程中会逐渐改善[7]

美中不足的是Eulizumab只能控制溶血症状,无法彻底治愈PNH,只能抑制血管内溶血,无法抑制血管外溶血,有加重血管外溶血的可能性,如膜表面沉积补体C3片段的红细胞在脾脏破坏增多,最终可致脾脏肿大,有些患者接受治疗后网织红计数仍然很高可能就是此原因。此外,价格昂贵、终身用药、定期用药给患者带来了极大的经济负担,患者一旦应用Eculizumab,则需每两周输注一次直到患者去世或PNH自发消失(极少发生),若中断治疗,患者随即出现无法控制的溶血及其并发症,后果不容乐观。Eculizumab虽说是目前治疗PNH的首选药物,但该药在许多国家还没有上市,对于这些国家的PNH患者来说只能选择激素类药物或其它免疫抑制剂,别无它选。前面已经述及Eculizumab的常见不良反应,都只是短期内的副作用,长期用药的不良反应、患者的耐受情况、是否会出现新的基因突变或出现耐药基因不可预知。

3.2异基因造血干细胞移植(allo-HSCT

BMT是惟一能够彻底治愈PNH的有效方法,由于Eulizumab药物的存在及移植相关高死亡率,很多情况下BMT并不是患者的最佳选择。对于一些无Eulizumab药物上市的国家,骨髓移植仍然是治疗本病的首选方案。综合文献对PNH患者骨髓移植适应征总结如下:①存在PNH引起的严重并发症,如反复血栓形成,难治性溶血性贫血等。②骨髓衰竭。③Eulizumab药物治疗效果欠佳。非清髓或减低剂量预处理方案适应人群:①年轻患者,对生育有要求。②有脏器功能不全及不能耐受清髓预处理方案者。IEBMT报道的48例接受同胞全相合骨髓移植的PNH患者2年生存率为56%,大部分患者于移植后1年内死亡[32]。欧洲血液与骨髓移植小组报道的PNH患者异基因骨髓移植5年存活率70%,移植失败6%,急慢性GVHD分别为15%和20%[33]。Santarone[34]等对26例PNH骨髓移植患者的报道,其中22例同胞全相合,1例无关供体全相合,1例同胞部分相合,1例无关供体部分相合,1例单倍体(其母),移植失败8%,移植相关死亡率42%,15例清髓预处理患者中随访一年移植相关死亡率26%,1例死于急性GVHD,1例死于慢性GVHD,2例死于感染。11例减低剂量预处理患者一年内累计死亡率63%,8例HLA全相合的患者中4例死亡,1例死于移植失败,1例死于慢性GVHD,1例死于感染,1例死于布加综合症。所有移植患者Ⅱ~Ⅳ级急性GVHD累积发病率42%,15例清髓的患者中,Ⅱ级急性GVHD6例,Ⅲ~Ⅳ级急性GVHD2例;11例减低剂量预处理的患者中,Ⅱ级急性GVHD2例,Ⅲ~Ⅳ级急性GVHD1例。20例长期存活的患者中,慢性GVHD累积发病率50%,广泛的慢性GVHD累积发病率16%。随访10年无病生存率57%,23例HLA全相合患者10年无病生存率65%,15例清髓预处理患者10年无病生存率73%。长期存活的15例患者中(11例清髓预处理,4例减低剂量预处理)血液系统恢复正常,无PNH克隆,无血栓事件,无本病的复发。目前还没有大宗病例对于同胞骨髓移植、无关供体移植及脐血移植的对比研究。

3.3其它治疗

是否要对PNH患者进行预防性抗凝治疗或在Eulizumab治疗同时性抗凝治疗尚存在争议,抗凝治疗有可能使原有血栓加重或新血栓形成,或肝素诱导的血小板减少症。因此,临床医生在行抗凝治疗前一定要权衡利弊,充分考虑的有可能出现的各种不利因素,并与患者及家属充分沟通后再做决定。前面已经述及本病主要是由于反复溶血、NO消耗、生物利用度降低、血小板活化增加最终导致血栓形成,从这一连锁反应人们考虑到能否试图增加NO的生物利用度(外源性吸入NO或口服精氨酸)而起到治疗PNH的作用,这一设想在镰刀型细胞贫血症的患者中已经证实了其不可行性[26],典型的PNH是溶血性疾病中红细胞破坏最严重的血管内溶血之一,由此可以推测增加NO的生物利用度对PNH患者无效。

总之,Flaer时代的PNH早期明确诊断、早期进行干预治疗已不再是幻想,问题的重点在于什么时机应采取什么样的治疗措施,是否要对该病的诊断及治疗进行分层分级、哪些是PNH患者预后不良的高危因素、是否合并其它基因突变类型、是否有必要对疾病的危险程度进行评分仍有待研究。此外,PNH克隆达到多少时需要干预治疗、哪些患者需要动态监测目前还没有统一的标准。在PNH的治疗中,Eculizumab虽是一线用药,但不足之处仍需考虑,如加重血管外溶血,输注次数频繁,输注计划严格,长期应用不良反应尚不可预知和价格昂贵等。BMT虽能彻底治愈本病但移植相关死亡率高。这些问题也是PNH治疗过程中较为棘手的问题,如何应对及很好的解决这些问题并使患者从中获益最大仍需广大 临床工作者的不断探索与总结。

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[1] 作者单位:苏州大学附属第一医院,江苏省血液研究所,卫生部血栓与止血重点实验室,215006.

[2] 通讯作者:何广胜,苏州大学附属第一医院,江苏省血液研究所,卫生部血栓与止血重点实验室,215006.

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