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“综述”浅谈中药复方的药代动力学(2011年12期)

(2011-12-24 16:45:20)
标签:

北方药学

2011年11期

综述

健康

分类: 文章选登

马  昕(江苏省徐州市药品检验所  徐州  221006)
摘要:从中药复方药代动力学的概念入手,对有效成分明确和不明确的中药及其复方制剂的研究方法及应用进行了论述和比较,指出了各种研究方法的特点;强调应进一步加强对中药复方药理学和药物动力学的研究,用科学的语言阐明中药复方的作用过程和机理;此举将对中医药实现现代化产生重要影响。
关键词:中药复方  药代动力学  研究方法
中图分类号:R285                 文献标识码:B                 文章编号:1672-8351(2011)11-0018-02
中药复方药动学是借助于动力学原理,研究中药复方中的有效成分在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律及其体内时量-时效关系,并用数学函数加以定量描述的一门边缘学科。[1]当今临床用药以复方为主,中药复方药物能体现中药配伍的整体性,发挥综合性作用,临床疗效好。因此,探讨中药复方药物的药动学规律已成为研究的热点。由于中药成分复杂,有效单体不明确,血药浓度低,检测方法欠缺,单体成分的药动学参数难以完整地表达中药复方药物的体内作用规律,中药复方药物药动学研究受到限制。中药复方药物药动学研究主要以在实验动物药物动力学水平上的单药和复方药物中的单一成分研究为主。
在我国中药复方药动学研究已开展20多年,对多个复方进行了探索性研究,并取得一定进展。随着20世纪80年代高灵敏的现代分析仪器和测定方法的应用,药代动力学得到了迅速发展。目前,中药复方药物药动学研究大体分为体内药物浓度法和生物效应法两大类。[2]体内药物浓度主要适用于有效成分明确的中药复方药物,是药动学研究的经典方法,其原理是利用药物在血、尿或其他体液、组织中的浓度与其药理效应大体呈平行关系,测定给药后体内的血(尿)药浓度,建立药动学模型,计算药动学参数,了解药物在体内的变化规律。目前应用药物浓度法的多数文献是以一种中药成分代替全方的药代动力学特征。李兰芳等[3]以大鼠单次灌服通脉活血灵胶囊,用反相高效液相法测定不同时间的血药浓度,结果显示单次灌服通脉活血灵胶囊后,大黄酚在大鼠体内的药动学过程符合开放型二室模型,吸收快,消除慢,同服用单味大黄后大黄酚在家兔体内的药动学过程有一定的差异。郭莹等[4]以乙腈提取处理血浆,以对羟基苯甲酸为内标,通过HPLC测定大鼠口服养阴通脑颗粒有效部位组合后血浆中葛根素浓度,结果为葛根素在0.025~3.2μg·mL-1范围内线性关系良好,血浆中最低检测浓度为0.016μg·mL-1。
生物效应法是以药效为指标进行药代动力学研究求取药动学参数,可用于有效成分不明确,缺乏化学检测方法的复方药物。其主要方法有药物累积法、药理效应法和微生物指标法。
药物累积法是采用动物累积死亡率测定药物蓄积的方法与药动学中多点动态检测的原理相结合,以估测药动学参数, 实际也是体存量、时间和毒效进行三维转换而测定时-量关系。只要能使动物急性死亡的药物都可采用此法。如刘雅敏等[5]用此法研究热痹清片在小鼠体内的药物动力学过程中发现药物毒性效应呈一级动力学过程,符合二房室模型。肖凤霞[6]采用药物累积法观察不同间隔时间累积给药的毒性效应。得出结论制剂的毒性效应在大鼠体内呈一级动力学过程。
药理效应法是假定药物在体内呈线性配置,药物在作用部位的药量与给药量成正比,而作用部位的药量与药效强度有对应的函数关系。如肇丽梅等[7]采用小鼠热板致痛模型,以镇痛效应为指标,测定黄芩苷及清热合剂的药物动力学参数,结果测得黄芩苷及清热合剂口服给药后体存药量的表观动力学过程符合一室开放模型。
微生物指标法又称琼脂扩散法,是根据抗菌药物在含有试验菌株的琼脂平板中扩散,对细菌产生抑菌环,在一定浓度范围内,其抑菌环直径大小与药浓线性相关,从而推知样品的浓度。主要用于测定体液中的抗菌药物浓度,但因服用后血浆有效成分能达到抑菌浓度的中药很少,故此法在中药药动学研究中不常用。
中药复方药物动力学研究中的现代分析方法主要有紫外分光光度法(UV)、荧光分光光度法、薄层色谱(TLC)法、高效液相色谱(HPLC)、气相色谱(GC)、高效毛细管电泳(GPCE)、超临界流体萃取技术(SFE)和超临界流体色谱技术(SFC)、气相/质谱联用(GC/MS)、免疫法(Immunoassay)等十余种分析方法。
近年“证治药动学”、“复方效应成分药动学”理论的出现,让人耳目一新。 “证治药动学”是我国学者黄熙等[8]提出的将“证机体”、方剂理论与药动学结合的新理论,分为“复方药代动力学”和“辨证药动学”两部分。前者是指方剂的药物配伍(君臣佐使)能显著地影响彼此在体内化学成分的药动学参数,并与疗效和毒副作用密切相关;后者是指药物在不同证型者体内的药动学参数有明显差异,经辨证施治后求得该差异可否减轻或消失。另有报道指出,有学者还提出“中药胃肠药动学”[9]这一概念,主要研究胃肠道环境、复杂的成分及不同的理化性质对复方制剂有效成分溶出和吸收的影响,阐明其有效成分在胃肠内的药动学变化。较之西药制剂的生物药剂学,“中药胃肠药动学”一词,能较明确反映受试物为中药制剂,体内定位在胃肠道,研究的内容为有效成分在胃肠道内溶出、吸收和代谢的动态变化,重点在揭示其各有效成分之间协同或拮抗的规律。如温里药胡椒、吴茱萸、肉桂等分别与活血药赤芍配伍后,能提高其中芍药苷的Cmax和AUC,从复方效应成分药动学角度揭示了活血温里配伍的科学内涵[10]。这些新的理论是将药动学与中医药理论结合的有益尝试。
六味地黄方作为一个经典的中药复方,通过对其有效部位在体内过程的研究,可以初步探索六味地黄方的作用机制,把握其中有效部位在体内的动态变化规律,并且在对相关有效部位的代谢指纹谱的差异比较中,揭示有效部位之间的相互作用和影响,为中药药理作用找到物质基础,并试图阐明其药效活性成分,对于中药复方的药代学研究而言也有一定的意义。前人对其进行了大量的研究,但对其药代动力学的研究比较少。2002年谢跃生,张振清,阮金秀[11]开始研究六味地黄汤中马钱子素小鼠体内药代动力学,将六味地黄汤给小鼠灌胃后,高效液相色谱-紫外检测法对小鼠血浆中的马钱子素检测,结果表明六味地黄汤中马钱子素小鼠体内过程符合单室模型一级吸收,而单体马钱子素为二室模型一级吸收。随后两年内谢跃生,张振清等[12]人对六味地黄汤不同配伍对马钱素药物动力学的影响进行进一步的研究,他们将小鼠一次灌胃六味地黄汤、三补汤(山茱萸,山药,地黄)、一补一泻汤(山茱萸,丹皮)、山茱萸汤后,用建立的HPLC法测定吸收入血的马钱素血药浓度-时间曲线,用梯形法计算血药浓度-时间曲线下面积(AUC),比较马钱素的吸收速度及程度。结果显示以C/AUC、T和t为吸收速度指标,以一补一泻汤最快,其次为三补汤及六味地黄汤,单味药山茱萸汤最慢,以AUC及Cmax为吸收程度指标,单味药山茱萸汤吸收程度最高,一补一泻汤最低。六味地黄汤各配伍组中马钱素小鼠体内过程符合单室模型一级吸收,而单体马钱素为二室模型一级吸收,说明汤中其他成分对马钱素药动学有影响。
新的世纪,中药复方药动学研究与发展面临着新的机遇和挑战,经过二十余年的探讨和研究,中药复方药代动力学研究取得了相当可观的成绩。对中药复方药代动力学研究,从对单体的研究到对整体进行研究,再到“复方效应成分动力学”的研究。随着“复方效应成分动力学”研究的不断深入,先进检测仪器的不断涌现中药复方中的有效成分将得到更清晰的认识,对中药复方药代动力学的研究将更加深入。
中药复方药代动力学是一门新兴学科,在药学领域中占有越来越重要的地位,其基本分析方法已经渗透到生物药剂学、临床药理学、药理学及毒理学等领域,并推动了这些学科的蓬勃发展。同时它的发展对于中药新药设计,改进中药剂型,提供高效、速效、长效、低毒副作用的中药制剂,特别是对于指导临床合理用药,推动中药现代化,中药走向世界都具有重大的现实意义。
参考文献
[1]殷文光,李曼玲,刘淑芝.中药复方药动学研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2006,12(12):60-64.
[2]刘华钢,梁秋云. 中药复方药物动力学方法学的国内研究进展[J]. Journal of Guangxi Traditional Chinese Medical University,2005,8(2):70-72.
[3]李兰芳,张勤增,解丽君,杨凤旭.通脉活血灵胶囊中大黄酚在大鼠血浆中的浓度及药代动力学研究[J].河北医学,2006,12(12):1207-1209.
[4]郭莹,王云来,万海同,张莉,等.口服中药复方有效部位后血浆中葛根素的测定[J].中医药通报,2006,5(5):60-62.
[5]刘雅敏,张黎莉,娄玉钤,李振国.药物累积法研究热痹清片的药物动力学[J].辽宁中医杂志,2006,33(9):1171-1172.
[6]肖凤霞,周莉玲,李锐.药物累积法测定四逆汤制剂的药动学参数[J].时珍国医国药,2006,17(2):228-229.
[7]肇丽梅,何晓静,邱枫.药理效应法测定黄芩苷及清热合剂的药动学参数[J].广东药学院学报,2006,22(1):22-24.
[8]黄熙,臧益民,夏天,任平.试论“证治药动学”新假说[J].中药药理与临床,1994:43-44.
[9]杨奎,蒲旭峰.论“中药胃肠药动学研究”的意义及对策[J]. Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,1998,4(1):36-39.
[10]杨祖贻,裴瑾,刘荣敏,等.温里药配伍提高赤芍效应成分芍药苷生物利用度的研究[J].中国中西医结合杂志,2005,25(9):822.
[11]谢跃生,张振清,阮金秀.六味地黄汤中马钱子素小鼠体内药代动力学研究[J].中草药,2002,33(9):817-819.
[12]谢跃生,张振清,乔善义,张永祥,阮金秀.六味地黄汤不同配伍对马钱素药物动力学的影响[J].中国煤炭工业医学杂志,2004,7(8):779-780.

《北方药学》2011年12期

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