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中药研究一定要基于临床实践 - 对中药复方研究的几点建议

(2015-01-05 01:30:02)
标签:

健康

分类: 中药
去年初,针对中药现代化的不同观点,我先后写了三篇博文(见文后参考文献下),并给国内的一个企业家朋友看。朋友将我的文章推荐给了《中医临床研究》杂志,于是应邀写了下面的论文。

中药研究一定要基于临床实践 ——对中药复方研究的几点建议

Research on Chinese materia medica should be based on clinical practice - Suggestions about study on Chinese herbal formulas

中医临床杂志》 2014年第6期第27期4-8页 (Clinical Journal of Chinese Medicine, CJCM)

柳江华 (美国中医健康教育与研究中心,美国 加利福尼亚州 钻石吧, 91789)

中图分类号:R28 文献标识码:A 文章编号:1674-7860(2014)27-0004-05

【摘 要】针对“中医将亡于药” 的担忧和“中药现代化就是西化”的观点,本文探讨了中药现代化研究的利弊得失。结合多年中药研究和临床实践的经历,作者提出了如何将中医理论和临床复方应用与中药的现代研究相结合的几点建议。

  【关键词】中医;中药;中药研究;中药复方;中药现代化


AbstractSome national esteemed doctors of Traditional Chinese Medicine (TCM) in China have worried that modern research on Chinese material medica (CMM) has been westernized, and that TCM will perish due to such modernization. By providing examples from laboratory research and clinical experiences, this paper discusses why there is such a saying, and the errors in prior studies on Chinese herbal medicine. Studies on CMM should not simply copy the methods for developing Western drugs, i.e. focusing only on chemical and pharmacological study of ingredients. The author here provides insight into the important role of incorporating TCM theories and the clinical applications of herbal formulas to the study of CMM.

KeywordsChinese materia medica (CMM);Traditional Chinese medicine (TCM);Chinese herbal formula;Research on Chinese herbal medicine;Modernization of Chinese herbal medicine

   在过去的近一个世纪里,学者们对中药从鉴定,到化学、药理、剂型和临床都进行了大量的现代研究,对中药现代化做 出不可否认了贡献。但是在肯定成绩的同时, 我们也不得不承认过去的中药研究存在着问题。

   原国家药品监督管理局市场司司长骆诗文在接受记者采访时先后提到“我们执行错误的‘中药现代化’路线与国际接 轨三四年,已经使得中药加速走向衰败”和“医药不分家,现 在传统中药已经不复存在,医也完了!”前国家中医药管理局 局长吕炳奎生前也提到“中医药界已经到了最危险的时候 ”, 呼吁我们思考中医西医化和中药现代化的问题。

   与此同时,因为目前很多中药复方和针灸治疗还无法得到 科学解释,中医药界内有人认为中医药是不能用现代科学来阐 述的另一种“神秘”的科学。如用现代科学来阐述,必然失去中医药的原味。而中医药界以外的学者则因为中医诊断没有数据化和中药治疗缺乏标准化,再次出现“中医不科学”和“弃医存药”的声音。

   作者的观点是: 中医药如果不科学, 不可能在科学发达的今天与西医并存, 甚至逐渐走向西方被发达国家所接受。我们要清楚的是: 只有200年历史的现代西方医学对人体和疾病的认识都还很有限, 很多疾病的病因和病理目前尚不清楚。虽然中药成分的研究已经为中药功效的科学解释提供了物质基础, 但现代医科学还没有发达到能够对中医药, 包括复方的临床治疗, 进行全面解释的层次。这不是中医药不科学, 而是因为中西医对疾病的认识不同。五千多年临床实践总结出来的中医药的科学性不应该简单地用目前对疾病认识和诊断治疗还都很有限的西医标准来评价。

   结合自己多年中药研究和临床实践的经历, 作者将在此文中分析中药研究和现代化过程中为什么会有西化倾向。针对大多数中药复方的临床应用还没有得到科学解释, 提出了如何将中药研究与中医临床相结合, 特别是中医理论和复方应用的结合, 实现真正中医药现代化的几点建议。

1. 中医药的科学性基于五千多年的无数病例验证

   很多人认为因为中医诊断没有象西医那样数据化, 中药治疗没有西药那样的标准化, 便给出结论说中医药不科学。有一些不懂中医的“专家”或“学者”以中医不科学为理由要求取缔中医。

   在讨论中医药是否科学之前,首先让我们要了解一下“科学”的定义。Merriam-Webster 的英文字典将科学定义为: 是指通过经验和观察所得到的基于事实的关于自然界的知识或研究; 是区别于无知或误解的一种认知状态[1]。按照这样的定义, 那些对中医缺乏了解就给中医下结论“不科学”的专家学者其实是缺乏严谨的科学态度。他们不知道或者忽略了这样的事实: 很多患者抱怨不适, 可是西医的血、尿及仪器检查却查不出任何异常。而中医望闻问切却可以发现被西医忽略的身体异常反应, 通过辨证施治解除患者的痛苦。中医药的诊断和治疗没有数据化是历史所限制的, 不能因此就否定它的科学内涵。

   中医药是祖先经过几千年治疗无数疾病的经验总结。西医目前对很多症状尚无明确诊断, 许多疾病尚无治疗办法或只能长期用激素等药物控制症状, 无法从根本上治疗。对有些疾病即使有所认识, 目前也是局限性的。任何人不能因为中医药治疗没有循证医学要求的多中心双盲试验, 或目前对治疗还没有科学的解释就说这样的治疗不科学。没有科学解释不等于不科学。

   我的很多心悸、胸闷并伴有呼吸困难或胃部不适的患者说西医的各种检查都查不出任何原因。因此有的西医说无法治疗, 有的则给患者开抗焦虑或抗抑郁药。难道这样的诊断和治疗算是科学吗? 我用针灸中药成功治疗了很多这样的患者。难道因为没有西医的诊断和双盲试验标准评价, 就说治疗不科学吗?

   在美国加州大学河边分校的医学院网站上, Richard Olds院长在回答“满足21世纪医疗保健需求的医学教育方向在哪里?”的问题时, 他用下面的一句话开始:“使(我们)发人深省的是, 我三十年前在医学院学的大部分(知识)可能是不准确的。”[2]。我的一个患哮喘的西医患者在治疗后给我发的邮件中写道:“我总是有一个开放的头脑, 既使我不知道它是如何作用的,我亲身的经历证明你的(治疗)方法是有效的”。 中药的现代研究也和西医及其它事务一样, 需要摸索着前进, 认识到错误时应该及时纠正方向。

   对中医药的科学解释会随着现代科学技术的发展而逐渐 深入。事实上,近年来的很多新发现都越来越有力地证明或解 释了中医对疾病的认识和治疗。例如,常用中药的有效成分和 药理研究已经为中药的治疗功效提供了科学的物质基础[3];神 经-内分泌-免疫网络的发现及脉管学的建立及其血管堵塞 与很多疾病相关的研究为解释中医经络和“气血不通百病生” 提供了坚实的科学基础[4,5]。笔者从临床实践中发现并要在这里 强调的是:研究中药的有效治疗其实可以帮助现代医学从新的 角度认识疾病的病理,寻找新的治疗途径。要想达到这个目标, 需要基于中医理论,基于不同于西药研发的新的思维和研究方法。

2. 中药现代研究不应简单模仿西药研发方法

   中医药现代化的说法本身没有错。用现代科学技术研究中药也不应该被说成是西化。但过去的中药研究,因为大多数研究者缺乏对中医理论的了解和临床经验, 偏重于中药的化学成分和药理研究,忽视了中药应用是以在中医理论指导下和辨证诊断基础上配伍而成的复方为主。简单西化的倾向确实存在, 但我们不该因此否定过去中药研究的成绩。

   自上个世纪初从麻黄中分离出麻黄素开始, 学者们在过去 的一个世纪里用现代方法对中药进行了多方面的研究,取得了丰硕的成果[3]。这些成绩是中药现代化的标志。这里简单总结归纳如下: 

(1)常用中药的主要成分和有效成分基本已经被分离鉴定。这对中药的新药研发奠定了物质基础。

(2)大多数常用中药及其主要成分的药理作用多已被研究发现。

(3)随着常用中药有效成分和主要成分的分离鉴定,从中药的栽培采收,到原料的加工炮制和产品的生产过程和质量都在逐渐走向标准化。

(4)中药剂型从传统的汤剂和丸散膏丹扩展到颗粒、片剂、胶囊、口服液、软胶囊和针剂等。

   在肯定中药研究取得的成绩的同时, 我们也不能否认: 国内在过去半个世纪里的中药研究大多数是以西药为对照的有效成分的提取分离和分析为目标, 基本是照搬西药的闭门筛选方法。中药产品的研发也偏向提取纯化。特别是最近十几年里, 随着高效液相-质谱连用仪的普及, 越来越多的中药研究者将精力集中在中药成分的分析和代谢。虽然这些工作为中药质量标准化提供了物质基础, 但这样在实验室里简单模仿西方筛选新药的研究方法脱离了中药的临床应用, 所以被从事中医临床的老中医说成“西化”。究其原因,研究中药的主力军主要是没有临床实践机会的中药系毕业生, 或者是连中医理论都没有学过的药学院或西医学院药学系的毕业生。解放后中医学院里中医和中药分成不同的系, 本为一体的中医、中药从此被拆分了。中药系的学生除了中医基础理论、中药、方剂、中药鉴定和炮制外,学的课程主要是各种化学(无机化学、有机化学、生物化学、物理化学、植物化学、分析化学)等现代科学课程, 思维和研究方法自然是以化学为主。中药药理研究也多集中在单味中药, 单一成分或有效部位。

   自上个世纪20年代麻黄素的分离开始, 中外学者一直试图从中药中发现比已有西药更有效的新成分。19801990 年代很多欧美的知名制药企业投入大量人力和财力先后建立起天然产物或类似名称的部门或中心。他们对来自世界各地天然产物(包括中药)进行提取和筛选。然而, 结果并不如所期待的那样兴奋。因此, 美国的几大药厂在2000年左右相继关闭了 这个部门, 又先后到中国建立研发中心, 挖掘中国的人才和物质资源。根据在美国亲身研究植物药的经历, 我认为多种原因导致西方药厂的大规模筛选失败。其中最主要的是因为研究者对研究对象缺乏深入的了解。我在美国大学的一个实验室里, 先后三次发现那里实验得到阴性结果分别是因为样品浓度低、提取溶剂不当和实验周期过短而致[6]。我建议他们纠正后,三个阴性结果分别转成阳性。类此现象在大陆也有发生。

   近几年有两个上世纪70年代从中药中得到的化合物倍受关注: 一个是抗疟疾的青蒿素, 另一个是治疗白血病的三氧化二砷。提到这两个化合物, 是因为它们并不是像上面介绍的那样在实验室简单筛选获得的。前者来自于当时国家领导指定的抗疟研究项目, 屠呦呦研究团队在进行大量民间调查基础上仔细查阅古人对青蒿的临床应用方法后成功分离得到青蒿素; 后者发现于奉命对一个民间老中医的专访, 张亭栋研究小组在老中医治疗癌症方剂的基础上研究发现了砒霜里的三氧化二砷 [7]。这两个发现的共同特点是都有一个包括从临床医生到实验室各专业人员组成的研究团队, 而且最重要的是: 研究始于临床应用。虽然有上面两个成功例子, 但将中药的单一有效成分研发成新药不应该是中药现代研究的唯一目标。而且这样研发出来的新药就不能再称之为中药。大多数学者在实验室研究了一辈子中药也没发现和西药相当或作用更强的单一有效成分。我在大陆、德国和美国都筛选过中药的有效成分, 但遗憾的是, 筛选出来的有效成分的活性都较对照的西药弱至少34个数量级。原因不难解释: 中药的临床应用是以复方为特色, 成功治疗是多味中药里多种不同成分同时发挥作用的结果。我在临床体验后发现了另一个更重要的原因:中医认识疾病的角度与西医不同, 所以治疗原则不同于西医, 简单模仿西药的研究方法无法真正反映中药复方的临床应用。中药研究不能照搬西药筛选的模式, 否则就真有可能“中医亡于中药”。

   举个我亲自研究过的当归为例:我在美国一所大学里的女性植物食物补充品研究中心做研究时, 参与的是国立卫生研究 院(NIH)资助项目: 调节更年期综合症的植物药研究。研究对象包括最常用于治疗妇科疾病的中药当归。研究用的是雌二醇受体, 细胞里相关酶和雌孕激素基因表达的体外实验和动物实验。实验结果显示当归没有雌激素和孕激素样作用[8]。另有临床双盲实验研究也证实当归没有雌激素作用[9]。我那时发觉用这样的研究方法研究中药是不恰当的。后来的亲自临床实践 使我确信当归在很多调理月经的方剂中扮演重要角色。当归是治疗血虚引起的月经量少和闭经方剂中必不可少的一味药,也是治疗更年期综合症的常用药。但它的作用是通过补血活血, 而不是调节雌孕激素实现的。

   目前的西医知识还无法解释为什么中药复方能治疗目前西药还无法治疗或只能靠药物长期控制症状的很多疾病。具体例子包括中药复方治疗妇科的闭经、经血不止、习惯性流产、不孕等。中药研究应该借用西药研发的工具和手段, 但不应该简单模仿。研究要从中医理论和临床应用出发, 用不同于现有西药研发的思维和方法, 探索新的病理和治疗机制。研究重点应该放在代表中药治疗特色的中药复方的作用机制的研究上。

3. 中药复方研究是科学解释中药临床应用的难点和重点

   中药的临床应用主要是体现在反映中医整体观特色的复方。所以研究重点应该放在中药复方。虽然在实验室研究中药十几年, 但我是经过近十年的临床实践后才意识到: 只有通过对代表传统中药治疗特色的复方进行作用机制研究, 我们才能更好地理解中医对疾病的独特认识。但因为复方的组成复杂, 研究目前还面临很多挑战。

   临床上很多方剂疗效好于西药, 但其中已知的中药有效成分的药理作用都远低于对照西药。我们对中药的研究应该包括对这种现象的解释。这个解释必须结合在中医理论指导下的中医整体治疗的临床应用特色。而过去大多数的中药研究忽视了这点。研究者们过于依赖现代仪器, 研究主要集中在单味中药的化学成分和药理作用。因为脱离了与临床应用的结合, 研究缺乏创新思考。

   复方研究需要在常用中药的主要和有效成分及其药理作用基本清楚之上。过去多半个世纪学者们对单味中药有效成分和药理的研究为现在的复方研究提供了基本的物质基础。所以现在已经具备了研究复方的条件。最近发展起来的高效液相分析仪器不仅可以定量中药成分, 还可以得到全部成分的指纹图谱。同时, 生物技术的发展使我们能够很容易地得到人体的基因图谱。这是两个非常有助于中药复方研究的实验技术。学者们在几年前已经开始利用高效液相分析仪对六味地黄丸等经典复方进行配伍研究探索。黑龙江中医药大学王喜军教授建立的中药及复方血清药物化学的研究方法是利用高效液相方法研究中药复方的一个成功例子[10]。尽管如此, 中药复方的研究仍然面临许多挑战。还存在以下需要解决的问题:

(1)中医强调辨证治疗, 在西医被诊断为同一种疾病的不同患者, 会被中医师诊断辨证为不同的证。

(2)不同于单一成分的西药作用于一个靶向。中药复方由多味不同功效的中药组成, 每味中药扮演着君臣佐使的角色, 而每个中药又是由多种具有不同药理的成分组成。所以中药复方成分非常复杂, 同时作用在多系统的不同靶点,并且成分之间存在互相作用。所以给研究带来极大的难度。

(3)中药复方产品的质量受原材料, 加工过程等多因素影响, 难以控制。

4.  对中药复方研究的几点建议

   针对以上问题,笔者对中药复方的研究提出以下建议: 

(1)中药复方研究的两个必要条件 

   因为研究中医临床的不懂中药成分, 研究中药成分和药理的没有临床实践, 所以过去中药复方的临床研究和实验室化学和药理的研究大多是脱节的。中药复方的研究首先需要各个专业研究者的密切配合, 其中最重要的是互相交流和沟通。其次, 因为中药的品种、采集时间和地点、采集加工和储 藏以及提取方法等多因素决定中药复方产品的质量和疗效, 做为研究对象的复方制剂需要药材采集和加工及提取过程的标准化。中药化学成分的分析和复方制剂的标准制定是复方研究结果一致的保证。

(2)中药复方的研究首先要准确确定“证候”


   和西药研究的顺序相反, 因为中药复方已经经过临床验证, 适应症、疗效和副作用都已经基本清楚。所以, 临床研究的目的主要是确定临床治疗的病症和解释它们的作用机制。循证医学的多中心双盲实验只能说是用现代医学数据对中药复方的疗效加以佐证, 这样的临床研究还不能解释作用机制。何况西方的很多针灸或中药临床研究因为设计错误反而给出了错误的结论。

   中药应用的特点是一方多证和多方一证。既一个方剂可以 用于治疗不同的疾病, 而一种疾病可以用不同的中药方剂来治疗。例如, 桂枝茯苓丸已经被广泛应用于多种妇科和心血管等疾病; 而治疗冠心病的复方经过统计就有近200个。西医的一种疾病在中医可以有不同的辨证, 反之, 一个证候可见于西医的多种疾病。例如,闭经和月经过少或过多从气血理论讲都可以由血瘀和血虚引起, 从脏腑理论讲可以与肝、脾或肾有关。

   桂枝茯苓丸主要用于治疗血瘀型, 而乌鸡白凤丸则主要用于治疗气血虚若型。所以,研究中药复方首先要确定研究对象的适应症,既中医的证型。

(3)通过有效的中药复方研究解释中医的辨证和发现新的病机

   中西医对疾病的认识不同。中医认为疾病是身体气血失调, 阴阳失衡的结果。气为阳, 血为阴, 气血失调是阴阳失衡的主要原因, 所以在治疗中很重视补益和疏通气血, 特别是功能性疾病症状的消失主要是通过调理气血, 使身体自身的调节功能得以恢复实现的。而西医的治疗大多是代偿性对症治疗, 大多数疾病或症状需要长期依靠药物控制。所以, 我们不应该简单模仿西医, 以西药对照组做为主要评估指标。

   中药复方最难解释的就是一方多证和多方一证。如果只从中药的品种和成分来研究, 是不可能得到满意解释。但如果将它们与中医的治疗机制, 病理和药理结合进来, 解释就会变得容易。

   在大多数治疗慢性病的方剂中, 都有根据病证配伍的或补气, 或行气, 或补血, 或活血中药。现代药理研究已经证明补益中药大多对神经、内分泌和免疫功能有调节作用。多数行气药有调节肠神经系统或自主神经系统的作用。而补血或活血药的主要作用则分别是对血液的调节和血管的修复。中医认为“脾胃内伤,百病由生”和“气血不通百病生”。这两句话分 别强调的是气血的生成和流通对健康的重要。气血经络理论揭示的是神经-内分泌-免疫网络和血液循环对人体功能调节的重要性。军事医学科学院对六味地黄丸的研究证明了其主要药理作用即是调节神经-内分泌-免疫调节网络的平衡。[11]

   仔细研究每个治疗慢性病的经方, 我发现绝大多数方子里都含有具有活血化瘀功能的中药(不一定是属于活血化瘀类中药)。但在具体的选择上, 则依具体病证而有不同。例如, 有消化不良时选山楂; 有便秘时选当归或桃仁; 有头痛时选川芎; 有颈部肌肉僵硬时选葛根等。这些药都有改善血液循环的作用。只有血液流动通畅, 才能保证神经和内分泌及免疫系统正常的调节功能。最新的脉管学已经发现很多疾病都与血液循环受阻或血管炎症有关[5]。此外, 血管外部的炎症也会因压迫血管而影响血液的循环。现代医学已经发现炎症不仅会由感染引起,很多慢性病和退化性疾病也都与炎症有关[12]。很多方剂里都具有含有抗炎作用的中药。所以, 中药复方作用机制的研究应根据临床功效, 结合现代医学的最新发现从多角度进行。

   中药复方的研究首先应该选择那些能有效治疗目前西医还没有很好诊断或治疗方法的疾病的方剂上。例如, 目前只能用激素控制症状的妇科病和皮肤病。王喜军的血清药物化学利用高效液相分析仪对血清里的中药成分进行分析。其实, 针对目前西医还没有明确诊断指标的疾病和症状, 我们还可以应用高效液相或气相分析仪器和其它技术分析比较复方治疗前后血液中可能相关的神经递质和荷尔蒙等体内化学物质的含量和指纹变化, 结合中医的临床症状, 为中医的辩证诊断找出化学物质基础。血液中的神经递质和荷尔蒙等浓度要比服药后的药物成分浓度低很多, 检测难度会比血液中的药物成分大, 需要精密且灵敏的检测仪器。此外, 还可以通过生化技术分析患者血液中各种酶和受体的数目和基因图谱治疗前后的不同, 从生物角度解释中医的辨证和复方治疗。舌诊对很多疾病的诊断都很有意义, 通过计算机对舌头照片数字化处理, 比较治疗前后的变化, 也是一种研究的指标。其它的还有影像学检测局部的血液流动性改变等。研究的重点是要和临床的诊断相结合。只有这样的研究才能从实质上对中医的辨证治疗给予科学解释, 同时也可能发现目前西医还未发现的诊断指标和生物病理机制。这样的研究很有可能达到一举三得的意义, 即通过科学的方法确证中医诊断, 发现新的病理指标, 解释中药复方的作用机制。

5. 结语

   因为现在分科越来越细, 很多学者在研究中过于注重研究的深度, 但缺乏应有的广度; 注重论文的数量, 但缺乏应有的创新。因为绝大多数中药研究者不了解中医理论和中药的临床应用, 一直将研究重点放在中药成分的提取分离和体内代谢研究上, 远离了中药临床, 因此被老中医指责为“西化”。中药新药的研发不应该只盯住属于一类新药的新化合物上, 而是应该将重点放在西医目前还无法医治, 或者只能用激素等控制症状的疾病或症状上。中医药的研究需要临床医生和中药多学科研究者的密切配合。要切忌“盲人摸象”,只顾片面。 中药的研究重点应该放在代表中医整体观特色的中药复方的治疗机制研究上。中药的性味归经和功效及复方应用是祖先从临床实践中总结出来的。我们应该让中药复方的研究成为打开中医药宝库的金钥匙。此文只是抛砖引玉, 更多的研究思路需要大家集思广议。

参考文献: 

[1] Merriam-Webster,Incorporated.Dictionary[EB/OL].2014.www.merria m-webster.com/dictionary/science
[2] Olds RG. Living the promise [EB/OL].[2013-5-18].promise.ucr. edu /profile-health-olds.html 

[3] 国家中医药管理局《中华本草》编委会中华本[M]. 上海上海科学技术出版社, 1999

[4] 秦立新经络系统与神经内分泌-免疫网络的比较研究世界针灸学会联合会(WFAS)10 周年论文集[C]. 2011,9.
[5] Chang, JB. Textbook of Angiology., Spriner-Verlag[M].New York, 1999

[6] Liu, JH. Traditional Herbal Medicine Research Methods-Identification, Analysis, Bioassay, and Pharmacological and Clinical Studies. John Wiley & Sons[M]. Hoboken, New Jersey, 2011

[7] 黄永明迟到的承认—谁发现了青蒿素和三氧化二砷[EB/OL].[2011-9-16]. http://www.infzm.com/content/63146
[8] Liu, JH, Burdette, JE, Xu, HY, et al. Evaluation of Estrogenic Activities of Plant Extracts on the Potential Treatment of Menopausal Symptoms[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry 2001, 49 (5), 2472-2479
[9] Hirata JD, Swiersz LM, Zell B, et al. Does dong quai have estrogenic effects in postmenopausal women? A double-blind, placebo-controlled trial[J].Fertility and Sterility. 1997, 68(6): 981-986

[10] 王喜军.中药血清药物学[M].北京:科学出版社,2010 

[11] 齐春会,张永祥,沈倍奋六味地黄方现代药理学研究新进展[J]. 军事医学科学院院刊, 2002, 26(1), 57-61

[12] Appleton N.Stopping Inflammation: Relieving the Cause of Degenerative Diseases. Square One Publishers[M]. New Hyde park, 2004

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