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寻到价值亿万的新药的美国科学家

(2018-03-10 06:38:57)

寻到价值亿万的新药的美国科学家

投资人Andy BurskyBob Schreiber在圣路易斯华盛顿大学建了一个人类免疫治疗中心,Schreiber刚和诺贝尔奖热门人物James Allison分享了一个大奖。前不久该中心举行了一场很不错的大型学术报告会,NCI的新任所长前来捧场。Andy和他的太太均为华大校友,他后来读了哈佛商学院,在华尔街致富。

 

Philip Needleman(利多曼)将会讲他的华大故事,利多曼为华大前药理系主任,我刚来时楼下住着一家东北人,傅先生在利多曼实验室做博后。利多曼是做前列腺素的药理的,产生前列腺素和thromboxane的酶为COX。以阿斯匹林为代表的抗炎药NSAIDS正是抑制COX,但是阿斯匹林没有特异性,最常见的副作用就是消化道出血,所以有时病人在炎症控制过程中死于出血。利多曼是我犹太老板的导师,所以我的几篇J Clin Invest的一作文章都是与炎症相关的。犹太教授教的我如何做科学的点点滴滴,当然更多的是自学,为相当自由放手的研究环境。

 

老傅在利多曼实验室参与了发现COX-2的科学研究,当时我刚来不久,还不明白它的重要性。COX-2也就是可诱导性的COX,什么意思呢?通过内毒素或细胞因子诱导这种与炎症组织和细胞相关的酶,它才活化产生破坏性的炎性介质,而以前内源性(Constitutive) COX到处都有,抑制剂完全沒有特异性而误伤正常组织。当时利多曼马上预测,只抑制COX-2就能克服阿斯匹林类药的广谱效应所产生的出血等副作用。随后其他实验室按利多曼的思路克隆了COX-2, 利多曼离开华大去MonsantoVice PresidentGD SearlePresident, 后来Pharmacia参与买卖结果自己都被Pfizer吞了。我去瑞典Uppsala开会时,瑞典同行指着一片厂房说:美国人真坏,把我们这里诞生的Pharmacia给玩完了;现在轮到我愤怒了,德国人正在吃掉我家旁边的Monsanto

 

利多曼把项目带到工业界,在药厂督阵筛选COX-2的抑制剂,催生了著名的亿万美元产值的新药Celebrex的诞生。利多曼赚足钱后回华大,有次请他讲内科大查房,他指着自己实验室的原始记录本中炎性因子刺激细胞产生大量PGE2的放射免疫曲线说:这个破本子的图就是亿万药物的诞生地,在华大,在圣路易斯!

 

这里有太多这样的故事,改变医学轨迹的故事,在华大小会议室或办公室往往就能亲历激动人心的最新进展。

 

利多曼演讲的题目:

 

“Things I Learned at Washington University and Industry about Drug Discovery and Development”

 

Philip Needleman, PhD

Professor & Chair Emeritus, Department of Pharmacology

Washington University, School of Medicine

 

利多曼确实是一位杰出的Storyteller, 我的犹太导师动不动就说“Phil会怎么说”, 前几天去听利多曼报道,近80岁的人仍然才思敏捷,气贯长虹。

 

大家可以看文中的一张三人照片:华大医学院一个很小的药理系的三位系主任,全部为美国科学院院士,Jeff Gordon在中间,左侧为Olive Lowry, 右侧为利多曼。左右两侧的两位前主任,似乎把Gordon从生化系拉来做药理系主任。三位中至少两位犹太人拥有怎样的贡献呢?Gordon很可能因肠道菌群得诺贝尔奖。LowryJBC论文是人类论文的引用次数之最, 那实验起始于纽约但是在华大完成的,Lowry当了29年的华大药理系主任。利多曼在华大发现了COX-2,然后把研究项目带到工业界,从筛抑制物做起,发明了名为Celebrex的新药。临床几期完成,再到FDA批准后上市,第一年就赚超过10亿美元,现在该药专利过期后,利多曼在会上亲口说出:Celebrex赢利超过400亿美元。这是在短暂的人生中,从草根到如今的收获所看到的结果,不能不令人赞叹。我当时年轻总以为利多曼相当资深,现在细算他离开华大去工业界做决策人时刚50岁,只有30多岁就是华大药理系主任。他也不是名牌大学毕业的,本科费城药学院,博士马里兰大学。

 

利多曼重点欣赏的是药理系的小,教授也需要做Journal Club, 并且规定每五篇文献必须有一篇是自己领域之外的。药理系曾经有位教授John Merlie, 做出华大首个基因踢除老鼠,可惜英年早逝。利多曼在谈及Lowry对自己引用之王的文章的看法时说:“He hated it, he hated it!”, 使用的是带笑的加强语气,就象孩子们小时候的口头禅。我早知道Lowry不喜欢这篇文章,只知道他认为那方法学文章远非自己科学生涯的最高成就,实仍附产品;自己更重要的发现被此光环笼罩了,让他烦。Hopkins的诺贝尔奖得主Daniel Nathans在华大读书时,在Lowry实验室走上科学之路,这个成就恐怕令Lowry更欣慰。

 

一张照片就说这么多的故事,如果算上稍早一点的历史,Lowry前面的两任药理系主任Carl CoriHerbert Gasser都是诺贝尔奖得主。应该是近期在世界任何地方(大学和研究所)都找不到这样辉煌的记录,五位连续的系主任都如此杰出。而药理系的名字已经不存在了,Gordon当系主任时把名字改成分子生物学和药理学系,他离开后系里把名字改成发育生物学系

 寻到价值亿万的新药的美国科学家

寻到价值亿万的新药的美国科学家

从左到右:LowryGordon和利多曼。

 

关于利多曼的演讲,这些幻灯播放的是人类最早知道体内存在一种新酶COX-2的科学观察,该酶在炎性因子的诱导下可以产生大量的前列腺素。利多曼的研究组用细胞因子刺激组织发现能产生巨量的PGE2,我现在还记得那些放射免疫测定(RIA)。皮肤纤维细胞的工作是后来做了Rochester皮肤科主任的Alice Pentland做的,她当时在利多曼实验室。

 

利多曼当时预测新酶的存在,这里基因和蛋白表达应该是应用的COX-1的探针和抗体,因为COX-1COX-2的同源性在60%左右。细胞因子刺激产生的COX-2也能被激素地塞米松抑制。后来从华大出去的教授打电话给利多曼说:“Phil, 我们找到了你的COX-2”,这是他在演讲中亲口说的。利多曼把它带到MonsantoGD Searle, 然后在结构生物学家的帮助下筛选公司的复合物,利多曼重点谈及在药物发现之初,每种关健蛋白质的结构生物学的解析都值10亿美元,知道施一公他们牛的地方了吧。他们在寻找Celebrex的总研发费用近5亿美元,筛选了2500个复合物,仅内窥镜就做了4700次,以观察是否存在肠道出血。那是当年的美元,现在我们知道的数据会至少翻翻。现在发现COX-2与结肠癌等广泛的疾病相关, 并且Celebrex还有抗癌效应。Pfizer Celebrex的巨大成功(400亿美元)和Merck的同类药Vioxx的失败而从市场收回,恐怕部分原因是利多曼在哪里。

 

我的犹太导师也投奔利多曼去了公司,担任过CelebrexFDA报批的医学顾问团队的成员。当时他必须去芝加哥的Searle, 结果把圣路易斯的老婆也弄丢了。老板后来去了东海岸的公司做中高层的director,可惜跑步时因动脉瘤破裂而去世。同事曾经半开玩笑说,华大除他之外还有一个纯智力更高的人,但是往往最聪明的人都因各种原因而成不了大成候。

 寻到价值亿万的新药的美国科学家

寻到价值亿万的新药的美国科学家

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那天起个大早来听利多曼的报告,发现赶在8点上班的人还真不少。


寻到价值亿万的新药的美国科学家

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