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发生在眼前的癌症免疫治疗

(2016-12-09 09:38:34)

发生在眼前的癌症免疫治疗

免疫治是激人心的域,日新月异的展正在改写人瘤治癌症病人来福音。我从来沒有想到自己离瘤免疫治疗这么近,合作关系使我了解到旧金山加州大学Bin Liu教授领导实验室做出的令人鼓舞的JCI文章,他将抗癌与抗免疫调节蛋白的合,发现清除多性骨髓瘤胞。是一种以治的血癌,前不久有一位朋友因患此种癌症而英年早逝。文章最后送JCI文和表以及回答稿问题的所有材料加起来达63,最后表出来占用了世界著名的Journal of Clinical Investigation 志14的正式版面,有20助材料。我都不知道以后怎的信息量才能表在一流的志上,我们仅帮了他一点忙而被列在作者里面。

 

该华裔教授的英语仅带浅口音而十分流,他普林斯博士,然年但是已是UCSF的正教授多年了。他一直做抗癌研究,几年前发现CD46在多种组织里高表达;在把物与抗CD46抗体合后能物模型上完全清除迅速移的骨髓瘤胞。图谱中紫,绿光代表被癌胞不同程度移侵的老鼠,左侧为没有免疫治的老鼠因癌胞全身移而大批死亡,右的白色代表免疫治后几乎完全清除了胞的物,兴奋。文章第一作者己在丹佛独立建立实验室,他在美国血液学年会上告宣读这果,所以后会有两个实验室去写更精彩的篇章,跟令人振瘤免疫治的潮流。

 

分析骨髓瘤病人的基因表达发现CD46基因拷的数量大量增加,在其他癌胞也是这样,一个免疫受体什么会这样这说话长,CD46的蛋白和基因都是大学阿肯森教授的研究组发现的,那是几十年前的事,当发现免疫膜蛋白或受体的年代。他隔壁的一位绝顶的教授Paul Levine(莱文)领导着一个模不大的实验室,Levine和他的香港学生(早已是新加坡教授)发现游离蛋白如何吸附在胞上的分子机制,莱文能提供几乎无限量的化的体和它的裂解物,莱文吹牛那些免礼物应该百万美元,他太在早已不干科学也衣食无了。莱文无提供体蛋白阿肯森,后者实验室的受训临床医生寇(他后来不能忍受哈佛野蛮争放弃科学生涯而做了全医生)掛在析柱子上,然后把白胞弄粹后过层析柱,洗脱出蛋白后走泳,像钓鱼找新受体。果表明同位素标记的蛋白有好几条,原始文章于1985年表在PNAS上),上面的几条由霍普金斯组发现的CR1等分子,些蛋白发现是他在先,但是圣路易斯加入争后克隆了CR1基因的部分片段,板回一城。在就有个教科很少会提及的史料供年人学,就是下面的那些混融的停留在Mr. 45-70的泳蛋白。很可能是抗体的非特异性染色,但是阿肯森却发现那是一个新蛋白,并且把它命名MCP, 后来成CD46,分子量不同是因基因在转录过程中外接的不同造成的。

 

众多的病毒和菌利用CD46受体来用CD46,CD46成病菌的磁石,也与小血管疾病HUS的病机理相关。里面有深刻的哲学含,病毒,菌和胞在面对强大免疫系击时,它有效地将人体的免疫调节分子据己有,这样才能存活下来。就是所的免疫逃避机制,著名的CRISPR/Cas9基因编辑程序就是其中一例,来源于菌的免疫系。阿肯森有次在告中途,望着幻灯上的CD46分子停留片刻:“个分子在我心里特的地方”,Bin Liu的通里他再次写道:“CD46 is near and dear to our hearts",感情之深可与作曲家自己的交响曲的喜相比。

 

这层楼可以是人杰地灵:Dennis Loh在发现了淋巴胞的阳性和阴性选择机理,自身免疫机制提供理;Korsmeyer在隔壁发现了Bcl-2系列凋亡蛋白,包括Bax, BID和BAD, 自从他把刚发现的Bcl-2粒放口袋从NIH到圣路易斯以后(Tim Ley的,信不信由你)。其CD46和CD47先后在大被发现,以往它具有不同的免疫功能,都被发现瘤逃避机制和瘤免疫治相关,直是令人以置信的巧合。发现CD47的Eric Brown(布朗),自己都因它的功能没有当的Integrins重要而沮,怎么能想到瘤“不要吃我”的信号分子成当今大公司追踪的抗癌靶子?

 

有篇微信文章及CD47在瘤免疫治的作用,我知道一些它的故事,所以一年多前在朋友圈帖,以一些背景料。在基因技公司(Genentech,人生物技源地)担任VP的布朗当年在大是位比抑郁的感染科共同主任,因为这里名流萃。他在时发现了一种当并不引人注意的膜蛋白并命名IAP,后来证实IAP与CD47同一蛋白。他和博后瑞典人Fred Lindberg做出了CD47剔除老鼠。布朗去UCSF后,Lindberg在大接着做,他做了一个很简单实验,就是把CD47剔除鼠的红细到野生鼠里面,发现来自CD47剔除鼠的红细胞一旦入野生鼠就会大量被巨噬胞吞噬,所以Lindberg当提出CD47是胞膜上抵抗吞噬的分子,也就是所“Don't Eat Me Signal"或“不要吃掉我信号”。没有想到刚刚做得火,文章被Science表后,Lindberg就着他的北京来的太太和女儿,突然决定离开学界去华尔赚钱去了。当时计算机正位瑞典人是无自通的电脑玩童。

 

在人们发现多种胞在胞膜上高水平地表达CD47以抵抗免疫攻,然而科学家通过单抗等手段封闭肿胞上的CD47后,胞就会被吞噬胞清除。布朗当发现的一个不太起眼的分子,他后来也不做CD47而做菌去了,却被隔壁斯坦福的实验室 (Irving Weissman)把它用到瘤免疫治疗领域而做得引人注目。的“隔壁斯坦福”是相于布朗曾工作的UCSF而言。

 

我在国内跟的留德导师史良如教授就是做淋巴胞表面分化抗原抗的家,我也靠此工作和史教授的推荐来美国受。史教授的导师谢毓晋教授是几乎把抗技引入中国的人,我曾在实验室看过谢教授感叹单实现了几代免疫学家梦想的手写文字。我是1986年秋看到的教授多年前写研究生的稿子,令我印象深刻,他感概自己老了,但是年是他的希望。抗是1975年在英国剑桥发明的,教授的野可一斑,他精通德文,英文也应该教授于30年代在德国留学9-11年的老牌同教授,度翩翩,从裘法祖的回文章就知道他是多么尊重位同的意。人生巧的事情太多,教授半个多世前得博士的德国弗莱堡大学,正是后来因抗技诺贝尔奖的德国科学家Koehler从剑桥返德工作的地方。文中有图为谢毓晋和裘法祖登船留德前的合影,教授在前排正中,裘教授在教授的右手,裘教授回在船上如何都听毓晋的。教授晚年患肺癌,但是他当年既使到癌症的晚期,求生的愿望仍然非常烈,直到晩期仍然裘教授能否再上一次化教授毕业致力于的免疫学最仍然没有救他的命,但是他敏锐预测抗技术则在免疫治的主力

 发生在眼前的癌症免疫治疗

抗癌物与抗CD46的接物清除骨髓瘤胞。

 发生在眼前的癌症免疫治疗

CD46在骨髓瘤胞上的高表达。

 发生在眼前的癌症免疫治疗

CD46的基因在骨髓瘤胞里的高拷表达

 发生在眼前的癌症免疫治疗

发现CD46的原始文。

 发生在眼前的癌症免疫治疗

免疫学家毓晋教授。

 发生在眼前的癌症免疫治疗

毓晋(前排中)和裘法祖(前排左四)在登船去德国留学前的留影。

发生在眼前的癌症免疫治疗

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