p53在多种哺乳动物体内执行重要的生理功能。传统的研究一致认为p53的最重要作用在于防止基因突变，保持染色体稳定，从而预防DNA损伤和癌症发生。因为这一观点，p53获得了“分子警察”“基因卫士”等美誉。

      研究认为，p53通过以下几种机制预防癌症发生：

      1）当基因组DNA遭受持续性损伤时激活DNA修复蛋白，

      2）使细胞周期停滞（cell cycle arrest）从而抑制细胞生长，

      3）如果DNA损伤无法修复，则触发细胞凋亡，消除病变细胞。

 

话题1：p53 and cell cycle arrest

      cell cycle arrest包括senescence（衰老）和quiescence（静息），前者是细胞增殖能力的不可逆缺失，细胞周期停滞于G1到S期的转变过程中。而后者是细胞周期静止于G0期，细胞增殖能力可逆性缺失，当外界刺激因素消退后，细胞可重新恢复生长。

      早期研究表明p19Arf—p53信号通路是参与细胞老化的关键枢纽，这一观点被学界广泛认同。但是，最近的几项研究可能从根本上改变这一观点，并启发我们重新思考和认识p53在细胞周期调控中的作用和机制。

      第一项研究：

Skp2 targeting suppresses tumorigenesis by Arf-p53-independent cellular senescence.Lin HK, Chen Z, Wang G, Nardella C, Lee SW, Chan CH, Yang WL, Wang J, Egia A, Nakayama KI, Cordon-Cardo C, Teruya-Feldstein J, Pandolfi PP.Nature. 2010 Mar 18;464(7287):374-9.

      关于该研究的一些简单信息，鄙人已于本年度4月12号的博文中进行过介绍。参考链接：http://blog.sina.com.cn/s/blog_66fb1d6c0100hjni.html

      在这项研究中，来自美国得克萨斯大学M.D.安德森癌症中心和斯隆凯特琳癌症纪念中心的研究人员为了阐明Skp2基因和细胞老化之间的相互作用，他们在肿瘤细胞系和小鼠模型中进行了一系列实验。他们以两组经基因改造后会患上前列腺癌的老鼠为实验对象，并阻断了其中一组老鼠的Skp2基因。6个月后，这组老鼠没有长出肿瘤，而对照组老鼠则长出了肿瘤。从没有长肿瘤的老鼠身上提取淋巴腺和前列腺组织并加以分析后发现，其中许多癌细胞开始老化，细胞的分裂速度也变慢。研究人员也向这组实验老鼠体内植入人类癌细胞，结果这些癌细胞也发生老化。同时，研究还证实，一种可以阻断Skp2活性的药物也会让实验室培育出的癌细胞老化。

      上述研究结果表明，Skp2基因实际上展示出了致癌活性，这在众多肿瘤模型，如Pten缺陷和p19Arf缺陷小鼠模型中是癌症发展所必需的条件。Skp2调控肿瘤发生以触发细胞的老化程序。研究人员意外地发现该程序不依赖于p19Arf—p53路径，而该路径曾被认为是细胞老化的关键。

　　研究人员还发现，诱导细胞老化并没有造成DNA损伤。其研究结果表明，即使是在设置了阻碍p19Arf—p53老化反应的环境下，Skp2的失活亦能抑制细胞转化为癌症。

      值得一提的是，该文第一作者Dr.Lin Huikuan已经是该中心的助理教授，年轻有为，近三年来已经在Nature，Science，Nature Cell Biology等主流杂志发表多篇原创性文章。

     

      第二项研究请参考另一研究小组，Blagosklonny MV实验室的系列文章：

The choice between p53-induced senescence and quiescence is determined in part by the mTOR pathway. Korotchkina LG, Leontieva OV, Bukreeva EI, Demidenko ZN, Gudkov AV, Blagosklonny MV.

Aging (Albany NY). 2010 Jun;2(6):344-52.

Paradoxical suppression of cellular senescence by p53. Demidenko ZN, Korotchkina LG, Gudkov AV, Blagosklonny MV.Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 May 25;107(21):9660-4.

Cellular quiescence caused by the Mdm2 inhibitor nutlin-3A.Korotchkina LG, Demidenko ZN, Gudkov AV, Blagosklonny MV.Cell Cycle. 2009 Nov 15;8(22):3777-81.

      该小组的一系列研究表明p53在细胞周期调控中作用前提是使细胞周期停滞，但是否从此诱导细胞进入senescence（衰老）或者quiescence（静息），需视情况而定。在他们的研究中，p53，这一经典的细胞老化的诱导因子，非但不能促进细胞老化，反而逆转由p21和p16触发的细胞老化状态，并使这些细胞成功进入细胞静息状态。他们的研究还发现p53通过多种途径抑制mTOR信号途径，而后者的功能激活被认为是细胞老化必须条件之一。p53恰好能通过抑制mTOR信号途径从而抑制细胞老化过程。为了简明扼要的描述这一现象，现摘取作者原文中简图一副以利说明。

http://t0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcSOnWmS-NwPEEesCidL0hIeBgglLJujWMLZ79uT9ja5cGaDpt0&t=1&usg=__Cp-ckvhijIPlxpEvEqa5HwcuTdU=

 

     虽然该小组的研究未能发表在CNS期刊上，其最高影响因子的论文也只是止步于PNAS，但是考虑该实验室前期大量丰富的工作，以及该研究结果对传统观点的颠覆性认识，相信这项研究的影响力随着时间的考验必将波及整个分子生物学领域。

 

话题2：apoptosis and cancer

     细胞凋亡（apoptosis）是基因调控的主动过程，教科书上常将"细胞凋亡"等同于"程序性细胞死亡"（programmed cell death,PCD），但目前认为程序性细胞死亡应该包括：细胞凋亡(I型PCD)与细胞自噬(II型PCD)。典型的细胞凋亡过程涉及一系列caspase的水解、活化和信号传递过程。经典的细胞凋亡有两条通路，一条是膜死亡受体通路（例如CD95)，另一条是线粒体通路(例如p53,PUMA等）。

      前面提到p53可以启动细胞凋亡，消除不可修复的受损细胞，从而预防细胞恶变和肿瘤的发生。传统的观点认为凋亡基因抑制了肿瘤生长，但是近期一些研究颠覆了这个理论，即凋亡基因促进了某些条件下肿瘤的生长和形成，这无疑是一个值得深入探讨的问题。

      研究1：

Apoptosis of leukocytes triggered by acute DNA damage promotes lymphoma formation.

Labi V, Erlacher M, Krumschnabel G, Manzl C, Tzankov A, Pinon J, Egle A, Villunger A.

Genes Dev. 2010 Aug 1;24(15):1602-7.

     该研究发现，敲出puma基因的小鼠反复接受射线刺激，并未出现肿瘤发生征象。而另一组野生型小鼠，在反复暴露于同等剂量射线刺激后大多罹患淋巴瘤。

     另一项关于p53启动凋亡然而却促进肿瘤发生的研究

Apoptosis-promoted tumorigenesis: gamma-irradiation-induced thymic lymphomagenesis requires Puma-driven leukocyte death. Michalak EM, Vandenberg CJ, Delbridge AR, Wu L, Scott CL, Adams JM, Strasser A. Genes Dev. 2010 Aug 1;24(15):1608-13.

     除了上面报道的puma和p53的例子外（线粒体通路），另一个例子就是CD95（Fas)，膜凋亡通路的代表蛋白。有兴趣的筒子，可以参考这篇以Article形式发表在2010年5月份Nature上关于C95促进肿瘤生长的文章。

CD95 promotes tumour growth.Chen L, Park SM, Tumanov AV, Hau A, Sawada K, Feig C, Turner JR, Fu YX, Romero IL, Lengyel E, Peter ME. Nature. 2010 May 27;465(7297):492-6.

同期刊发了对此研究的评论，

Nature. 2010 May 27;465(7297):433.Cancer: A wolf in wolf's clothing.Green DR.

Comment on: Nature. 2010 May 27;465(7297):492-6.

大牛已经赤裸裸地挑明了，CD95，披着羊皮的狼啊~~

http://www.spurgeon.org/images/pyromaniac/TeamPyro/wolf03.jpg

感叹一下，任何事物都有双面性，任何高科技都是双刃剑啊。

 

       最后一个话题：肿瘤研究的热点

       以下方面无疑已经成为热点话题并将继续引领今后肿瘤研究的潮流

       1）肿瘤微环境：低氧，炎症~~~~

       2）遗传及表观遗传机制研究

       3）老化，自噬~~~

       先想到这么多，先谈谈炎症和肿瘤的关系。

       近年来的研究证明，感染、炎症与一些肿瘤的发病有着密切的关系。一些病毒、细菌和病原体可以诱发肿瘤，如宫颈癌（HPV）、肝癌（HBV）和胃肠癌（H-plyori）等，应用疫苗可以有效预防和治疗这些肿瘤。 慢性炎症可以促进癌症的发生和发展，并参与癌症的发生、生长和转移的各个病理过程。有人提出，癌症也是一种慢性炎症性疾病。现已发现一些炎症促进肿瘤的传导途径和关键分子，如 NF-kb/IKK、STATs、PPAR、AID（Aktivation Induced Cytidine Deaminase）等。应用一些抗炎剂和靶向药物可以控制肿瘤的发生和发展。为此，今年世界癌症日的主题为“Cancer Can be Prevented Too”和预防癌症传染病。

                                        炎症在肿瘤发生中的作用

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                                                  胃肠道炎症与肿瘤

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       再谈谈自噬。

       自噬（autophagy）是继凋亡（apoptosis）后，当前生命科学最热的研究领域，Pubmed记录的文献数量在最近4年呈爆炸式增长，我们实验室就有一位postdoc长期从事这方面的研究工作，并取得不错的成绩（Mol Cancer Res，2010）。

       自噬是细胞内的一种“自食（Self-eating）”的现象，凋亡是“自杀（Self-killing）”的现象，二者共用相同的刺激因素和调节蛋白，但是诱发阈值和门槛不同，如何转换和协调目前还不清楚自噬是指膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等形成自噬体（autophagosome），并与内涵体（endosome）形成所谓的自噬内涵体（amphisomes），最后与溶酶体融合形成自噬溶酶体（autophagolysosome），降解其所包裹的内容物，以实现细胞稳态和细胞器的更新。

       目前最前沿的三个领域是：1）自噬体膜的来源问题；2）细胞器自噬，特别是线粒体自噬（mitophagy），3）Beclin 1复合物的形成和调控蛋白以及mTOR信号通路在自噬中的作用。
       自噬的研究热度，可以从以下几点看出：

       1）截止到今晚，PubMed上以autophagy为关键词可以搜到6025条结果，其中1246条为综述。

       2）正如消化病学中幽门螺杆菌和炎症性肠病等热点问题都有专门的国际期刊一样，自噬也有自己的国际期刊-Autophagy，目前已出版6卷7期。

       3）关于自噬比较经典的两篇综述，分别发表于2008年的Nature和Science，

Autophagy fights disease through cellular self-digestion.Mizushima N, Levine B, Cuervo AM, Klionsky DJ.Nature. 2008 Feb 28;451(7182):1069-75. Review.迄今为止被引用458次。

Autophagy in the pathogenesis of disease.Levine B, Kroemer G.Cell. 2008 Jan 11;132(1):27-42. Review. 迄今为止被引用489次。

 

       最后斗胆预测下，即将到来的2010年度诺贝尔生理学和医学奖将颁发给自噬领域内的某些鼻祖级人物，可能会是谁呢？让我们拭目以待，我愿以一顿深圳孔亮火锅做赌注。