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【珍藏版】医学微生态学|中医药微生态调节剂

(2019-12-27 11:33:45)
标签:

健康

医学微生态学

中医药微生态调节剂

分类: 微生态学

【珍藏版】医学微生态学|中医药微生态调节剂
——摘自《医学微生态学》主编:李兰娟(人民卫生出版社)

| <第二十五章 中医药微生态调节剂>主编:丁维俊 

20191227 摘录编辑:薛德生|健康管理师|“生态医学+生态农业”推广者|“菌医生”联合创始人|中国管理科学院学术委员会特约研究员|中国营养学会会员|陕西省营养学会理事|13152026732

链接:西医和中医携手迈向医学微生态学新时代


中医学是世界上较早形成且持续时间最长的古典生态医学。整体观是中医学的根本理论基石。该观念既强调人体内环境各脏器之间的生理病理关联性,又认为个体与其生存的特定生态系统密切关联。中医学理法方药均注重个体、整体、动态、平衡、协调等微生态学基本理念;“阴平阳密,精神乃治”、“正气存内,邪不可干”、“扶正祛邪”、“以平为期”等论述,与微生态学理论不谋而合。尤为重要的是,中医学数千年来积累了丰富的微生态学临床应用经验,其科学内涵值得深入阐释,研究成果反过来又对医学微生态学发展有所启迪。

中医药微生态调节剂是医学微生态学、微生物学、营养学、生物工程等多个学科理论和技术在中医药学领域的应用和升华,是传统中药制备技术和现代生物技术跨时空、跨学科相结合后产生的一类新型中药,是在继承发扬中医药优势与特色的基础之上开发的一类创新中药。中医药微生态调节剂既涵盖了传统微生态调节剂的基本特征,同时又在理论上为中医调整阴阳、扶正祛邪等治疗法则提供现代科学依据,在应用上为微生态调节剂开辟了新的药源。故其理论价值与应用前景均十分广阔。我国微生态学创始人之一魏曦教授曾预言:“微生态学很可能成为打开中医奥秘大门的一把金钥匙”。

第一节中医药微生态调节剂作用机制与特点

 

中医学自滥觞之时起,便注重人体微生态调节与微生态调节剂的临床应用。早在春秋战国的《黄帝内经》中,就有专篇论述“汤液醪醴”,系统地论述了酒、曲等发酵产品的临床治疗作用。后世医家亦多有发挥,广泛使用神曲、半夏曲、红曲、人中黄等微生态调节剂。现代基于微生态学研究的中医学日渐增多,并可望成为中医药现代化的重要途径之一。

一、中医学是古典的生态医学

中医学之所以能够延续近3000年,为中华民族健康事业作出不可磨灭的贡献,是因为其具有独特而科学的理论内涵,以及深厚的文化哲学背景。若从微生态学角度解读,中医学属于古典的生态医学。同微生态学一样,中医学也源于宏观生态学理念在微观领域的创造性移植与理论升华。古代医家深受东方古典自然哲学的影响,通过长期临床实践与理论思索,确立了“人与天地相应”等朴素生态观。认为人体是一个“小宇宙”(微观生态系统),依存于其生存环境之“大宇宙”(宏观生态系统)。人类同其他一切生物体一样,都是适应环境(即宏观生态系统)并与之交互作用的进化产物,都必须适应其赖以生存的土壤、水、大气、食物等大环境;否则,便会呈现出疾病状态,乃至死亡。另一方面,人体也必须适应其内在的微观环境,必须适应其正常微生物群、营养、免疫等微观环境,亦即微生态学的主要范畴。前述内、外环境的统一性、联系性,机体自身的整体性、协调性、稳定性等观点,是中医学主要的生态医学思想。在此思想指导下,阴阳、五行等哲学理论被引入中医学,结合当时有限的解剖、生理、疾病及临床知识,构筑了中医学理论的框架。因此,中医学本质上属于古典的生态医学范畴。

中医学蕴含着丰富的微生态学思想。微生态学起源于近现代宏观生态学。从微生态学角度看,微生态平衡是健康的必要条件,微生态失调导致疾病发生,而微生态调整是重要的防治手段。许多中医学理论及治法,都鲜明地体现出微生态学思想。“天人相应”的整体观是中医学与宏观生态学的共同观念。因人、因时、因地之“三因制宜”观念是生态学理论在中医实践中的自觉应用。中医“治未病”思想与现代保健预防观念及微生态防治异曲同工。阴阳平衡、扶正祛邪等理论与微生态平衡及维护人体免疫功能,其基本内涵具有一致性。中医病机之正邪交争、阴阳失调、气机失常及脏腑失调等,都包含着微生态失调的学术思路,也与部分微生态学研究成果相一致。此外,针灸、气功、推拿、中药等起效机制与作用靶点,在一定程度上都介入和利用了人体的微生态系统。因此,中医学实质上属于生态医学。微生态学的崛起与快速发展,为中医学找到了与之共鸣的现代生命科学分支,为中医药提供了重要的现代化发展平台。正如中国微生态学创始人之一魏曦教授写道:“中医的四诊八纲是从整体出发,探讨人体平衡和失调的转化机制,并通过中药使失调恢复平衡。因此,我相信微生态学很可能成为打开中医奥秘大门的一把金钥匙。”

二、中医药微生态调节剂具有多重作用机制

微生态调节剂是调整微生态失调、保持微生态平衡、提高宿主健康状况的制剂,按其主要成分可分成益生菌、益生元、合生元三大类。中医药微生态调节制剂通常属于益生元范畴。国内外对中医药微生态调节剂作用机制研究与产品研发方兴未艾。目前已知的作用机制主要如下。

(一)恢复与维持微生态平衡

通过抑制和(或)杀灭病原菌及条件致病菌、扶植益生菌生长、增强定植抗力、完善菌群屏障等途径,恢复与维持微生态平衡。

(二)完善婴儿肠道菌群

通过优化菌群构成、调整pH值、选择性作用
于特定菌株等途径,稳定与完善婴幼儿不成熟的肠道微生态菌群。

(三)解毒作用

协助机体转化、中和与排出各种毒素和相关代谢产物。

(四)免疫效应

刺激机体免疫系统发育与功能维持,调整机体免疫状态。

(五)营养效应

选择性改善机体代谢水平,补充营养成分。

(六)其他作用

业已发现中医药微生态调节剂具有抗氧化、抗衰老、减轻便秘、降血脂、降低直肠癌发病率、抗感染等多方面的作用。

微生态调节剂的研发与临床应用,旨在“已病治病,未病防病,无病保健”。中医药微生态制剂突出地体现出微生态制剂的基本特点。目前已广泛应用于防治菌群失调症,纠正免疫功能紊乱,维持肠道健康,清除胆固醇,防治肿瘤、肥胖及便秘,并作为食物添加剂、畜禽饲料添加剂应用于食品、畜禽产品生产。

三、中医药微生态调节剂具有鲜明的生态医学特征

(一)种类及来源的多样性

以中药为主的天然产物中提取的微生态调节剂,种类繁多,分子结构多样,作用靶点广泛,开发潜能巨大。如刺五加、五味子、枸杞子、云芝、阿胶等数十种抗衰老中药,体外实验发现其对婴儿双歧杆菌的促进作用明显。这些具有补益与延缓衰老作用的单味药,通过对婴儿双歧杆菌促生长途径,对中老年保健长寿起效。中药“神曲”通过对回肠组织超氧化物歧化酶活性和丙二醛代谢的调节,改善微生态失调状况。银杏叶提取物通过抑制肉鸡肠道内大肠埃希菌、促进乳杆菌生长,降低肠道pH值,恢复肠道菌群失调。在蛋鸡饲料中添加黄芪多糖和小檗碱,能有效改善肠道微生态状况,增加肠道消化酶活性。日前已发现中药及植物提取物之低聚糖、黄酮、生物碱、苷类等近百种,对其广泛而显著的微生态调节活性正在加以探索。

(二)复方及多组分制剂的整合作用明显

中医药微生态调节制剂常依据中医基本理论复配而成,日益显示其作为微生态调节剂的重要作用。如经典方四君子汤、扶正固本丸、人参合剂等,不仅能扶植正常菌群生长、调节微生态失调,而且可以增强免疫力扶正祛邪。S.Bose等(2013)发现,中药白术、神曲和白扁豆三种常用肠道保护单味药,对修复新霉素诱导的肠道菌群失调及提高定植力,合用的效果明显高于单用。由金银花、天冬麦冬、玄参、甘草组成的“口炎清颗粒”,治疗复发性口腔溃疡、疱疹性口腔溃疡、口腔黏膜扁平苔癣、口腔白斑等口腔疾病疗效肯定,研究发现其具有口腔微生态调节作用。由金银花、黄芪、茯苓、枸杞、马齿苋等组成的复方可以有效地改善断奶仔猪肠道微生物区系,促进有益菌的生长,使腹泻情况得到有效改善,减少应激反应,促进仔猪健康快速成长。复方或多种提取物组分配伍而成的中医药特色鲜明的微生态调节剂,具有改善人体或动物菌群平衡、改善微生态环境、提高免疫力、抗氧化、抗应激、抑制病原体等多方面功效,且具绿色、环保、不易产生耐药性等优势,值得深入研究。

(三)多靶点、多途径与协同效应

中医药微生态调节剂充分吸收了传统中药多成分、多靶点、多途径的整合疗效。例如,黄连小檗碱通过增加肠道短链不饱和脂肪酸产生菌数量,提升血清内毒素结合蛋白、单核细胞趋化蛋白-1及瘦蛋白水平,降低血清脂联素含量等,多途径治疗肥胖及胰岛素抵抗模型大鼠。其中,菌群结构改变所致肠道短链不饱和脂肪酸增加,有助于降低肠道微生态环境外源性抗原含量与炎症水平。针对失调微生态系统的调节途径,中医药微生态调节剂具有扶植益生菌作用、抑制病原菌与条件致病菌作用、提升局部抗菌免疫作用、调整局部代谢水平、增强毒素与代谢废物的清除等调控途径。虽然单途径的调节能力有限,但多途径整合作用的总体调节效果却十分明显,并且有不易出现抗药性、毒副作用小等优点。

另一个典型例子是针灸作为一种特殊的中医微生态调节剂(手段),在治疗肥胖患者、调整其肠道菌群过程中,展示出了中医药调节剂多靶点整合调控的特点和优势(表25-1-1)。肠道菌群可直接影响机体胆固醇、脂蛋白与胆盐代谢,影响机体免疫功能与炎症水平。肥胖患者食欲亢进、胃肠道功能失调、高脂高能量食物、胆盐代谢异常等,均是构成肥胖人群肠道微生态失调的重要病因。针刺减肥因疗效肯定、毒副作用小、反弹少,在世界范围内广泛应用。国内外前期机制研究主要集中于神经系统响应、激素调节和进食行为等方面。笔者近期研究发现,针灸减肥尚能直接纠正消化系统微生态失调状态,恢复肥胖患者及模型小鼠肠道厚壁菌、拟杆菌、甲烷杆菌等至正常水平。故针刺减肥源于多靶点、多途径综合效应,系统调控食欲中枢与核团、精确控制神经递质合成与释放、全面干预瘦蛋白和胰岛素等脂代谢激素水平、整体调整胃肠免疫功能。 

 

【珍藏版】医学微生态学|中医药微生态调节剂



尤为重要的是,针刺对参与机体脂肪及能量代谢的肠道菌群也产生直接而重要的影响。我们应充分运用微生态学的理论和方法,广泛开展中医理论、临床、中药、针灸等多方面的微生态作用机制研究,探索微生态系统在养生、治未病等方面的生理作用,阐明微生态系统在正邪交争、阴阳失调等方面的病理作用,以求逐步建立起中医微生态学理论体系。

(四) 组方灵活,便于开发

如前所述,中医药微生态调节剂药源丰富、种类繁多,尚可依据中医原理进行灵活组方,以期达到针对不同体质状况、不同疾病类型的个体化治疗效果。例如,用乳酸菌以中草药或提取物作为载体发酵的活菌中药微生态制剂,既保持益生菌的所有功能,又通过提升动物免疫水平、饲料利用率、存活率等途径,提高养殖效益。因此,中医药微生态调节剂实际上部分超越了传统益生元的范畴。

此外,中医药微生态调节剂生产成本较低,副作用小,稳定性强,还可以与抗生素同时应用,达到边抗边调的目的。因此,以传统中药和植物药开发微生态调节剂或保健食品,意义非常重大,市场前景十分广阔。以中草药、功能食品为主的益生元开发研究,正在世界范围内广泛展开。中医药微生态调节剂产业可望创造巨大的社会经济效益。

四、中医药学与微生态学具有多层次可融合与协同发展前景

微生态学的建立和快速发展,不仅有利于微生物学、生态学等学科自身的革新,同时也助推了整个医学界由生物医学、治疗医学进入到保健医学、生态医学时代。人类健康的维持,不仅必须适应宏观生态环境,同时还要适应内部微观生态系统的动态平衡。中医学与医学微生态学在核心理念、诊断治疗、药理药效、预防保健等许多方面,都存在潜在的可融合与协同发展领域。

首先,中医学与医学微生态学在学科核心理念方面可互相借鉴。如整体观是中医理论体系最基本的特征之一,认为人体是一个有机整体,各种脏器在功能上相互协调、互为补充,在病理上则相互影响。同时认为季节气候、昼夜晨昏、地区方域等自然环境及其变化,深刻地影响着人体生理功能与病理进程。该先进的理念有助于医学微生态学理论框架优化。另一方面,中医整体观的科学内涵亟待微生态学研究加以发掘。

其次,在诊断方面,中医诊断学多采用望闻问切等整体和宏观方法;微生态学技术方法可以指导其发掘诸如舌诊、二便等客观化的微生态学指标。

第三,在治疗方面,中医学基于人体局部病变与全身情况的关联性、人与自然的对立统一性,创建了三因制宜等重要的中医治疗学原则。元基因组测序等微生态学方法有助于阐明中医“三因制宜”的基本特点。

第四,在中药道地性、中药药效作用机制等方面的阐释,微生态学也具有较大的潜能。有学者将微生态学方法应用到中药研究领域,确定了道地药材川芎药效成分与其根际微生物群的相关性。秦皮本身没有抗病毒成分,体外实验不能拮抗病毒生长。但是,人体肠道菌群可与宿主相互协同,产生两种抗病毒代谢产物(图25-1-1)



【珍藏版】医学微生态学|中医药微生态调节剂


此外,针灸、推拿等传统中医疗法及其作用机制,也可通过微生态学加以阐释。如针刺减肥因疗效肯定、毒副作用小,而在世界范围内广泛应用。国内外前期机制研究主要集中于神经递质调节、激素调节、进食行为调整等方面。研究发现,针灸减肥能直接纠正消化系统微生态失调状态,恢复肥胖患者及模型小鼠肠道厚壁菌、拟杆菌、甲烷杆菌等至正常水平。因此,针刺减肥过程对广泛参与机体脂肪及能量代谢的肠道菌群,产生直接而重要的影响。

我们应大力运用微生态学的理论和方法,广泛开展中医理论、临床、中药、针灸等多方面的微生态作用机制研究,探索微生态系统在养生、治未病等方面的生理作用,阐明微生态系统在正邪交争、阴阳失调等方面的病理作用,以求逐步建立起中医微生态学理论体系。

第二节 中医药微生态调节剂研究进展

 

一、中医药微生态调节剂的主要类型

中医药微生态调节剂主要起益生元样作用。研究发现,部分补益类中药如人参、党参、黄芪、白术、灵芝、地笋、地黄、五味子、阿胶、枸杞子、冬虫夏草、刺五加、女贞子、神曲、猪苓,复方玉屏风散、扶正固本丸、扶正口服液、四君子汤及参麦注射液等,具有扶植正常菌群生长,提高定植抗力等作用。另外,一些清热解毒类中药,如黄连、黄柏、马齿苋、金银花、菊花、白花蛇舌草、紫花地丁、蒲公英等,也具有调节机体菌群失调的作用。

具有合生元样成分及功能的中药微生态调节剂也在研制中。如杨景云教授开发的中药0710合生元(双歧杆菌加枸杞多糖)和中药0510合生元(黄芪多糖加双歧杆菌)结肠靶向微生态调节剂,对肠道菌群失调有显著疗效。吴力克等以双歧杆菌、乳杆菌、螺旋藻及一组补中益气中药制成复合益生菌制剂“海生元”,对肠道双歧杆菌、肠球菌具有明显促增殖作用。

近年来,我国中药微生态调节剂研究已经取得了一定的成绩,也引起了国外专家的高度重视。佳木斯大学微生态协作组在杨景云教授的带领下筛选了大量中草药,经过动物实验证明,这些中草药单用或与微生态制剂联合使用,具有扶植正常菌群生长、调整菌群失调、提高定植抗力等作用。中药微生态调节剂在临床的应用仍处于起步阶段。随着人们对中药与微生态关系研究的逐步深入,中药微生态调节剂将会有广阔的市场前景。

此外,针灸、推拿等传统中医疗法虽然有别于传统微生态调节剂,但其微生态调节功能明确,可以视为一类独具特色的中医微生态调节手段。

二、中医药微生态调节剂的主要应用领域

随着中医药微生态调节剂在临床的应用,微生态防治理念日益深入人心。目前中医药微生态调节剂应用已在很多领域积累了大量资料,主要应用领域如下。


(一)胃肠道疾病防治

有关这方面的资料报导最多。许多科学家对中草药调整肠道菌群、改善微生态环境做了大量的研究,发现其对肠炎、腹泻,便秘、结肠炎、肠应激综合征等多种肠道疾病有良好的预防及治疗作用。

(二)呼吸系统疾病治疗

根据中医“肺与大肠相表里”理论,中医在临床诊治疾病中指出的“肺病治肠”理论。中医的“肺病治肠”,实际就是“通肠护肺法”。通肠可使胃肠蠕动加强,促进排便,直接改善患者的呼吸功能;通肠可以使滞留于肠道中的致病菌、内毒素等各种肠源性有害物质排出体外;通肠还可以泻肺热、平喘止咳。因此通肠可用于各种肺系疾病的治疗或辅助治疗。用中医药微生态调节剂有以下好处:①通过中医药微生态调节剂调整肠道的菌群失调,抑制产毒大肠菌和其他致病菌的增殖,减少内毒素的产生,降低内毒素对肺的侵害,为肺病的治疗创造有利条件;②中医药微生态制剂可促使肠蠕动,进面促进气体和内毒素的排泄,并缩短致病菌在肠道的生存时间,从而有利于肺病的康复;③由于肺系疾病常长时间使用广谱抗生素,必然造成菌群失调,中医药微生态调节剂可纠正菌群失调,特别是治疗后期应用该制剂,对疾病康复大有裨益。

(三)医源性疾病防治

微生态学研究表明,现代农药、现代医疗诊治技术,如大量应用抗生素、细胞毒性药物、激素、放射性同位素、免疫抑制剂和手术等,均可直接或间接地破坏机体内正常微生物的生长繁殖,造成微生态失调引起医源性疾病。临床上大量应用抗生素后可引起各种相关性腹泻,使用双歧杆菌及中药调节剂可以促进肠道菌群恢复正常,降低抗生素应用的不良反应。

(四)皮肤科用药

皮肤正常微生物群的研究在国外很早就进行了。皮肤做为人体外层器官直接与外界微生物接触,故保持皮肤微生态平衡状态十分重要。由于内外因素的作用,如抗生素、类固醇、激素和免疫抑制剂的应用,不断干扰皮肤菌群。而普遍定居于皮肤影响美容的蠕形螨等进一步导致皮肤菌群失调,进而引起各种疾病。利用中医药及天然植物提取物制成的微生态调节剂,可有效抑制或杀灭毛囊寄生虫及有害的微生物,调整皮肤微生态平衡失调,以达到护肤美容的目的。

(五)防癌作用

通过中医药微生态调节剂,提高非特异性免疫,抑制或预防肿瘤的发生。现有报道双歧杆菌可促进吞噬细胞的活性,增强机体的一系列免疫功能,降低肠道内亚硝胺等致癌物质。日前常用的含有双歧杆菌的中药制品有赋新康口服液等。

(六)非特异性阴道炎治疗

非特异性阴道炎、老年性阴道炎是妇科常见病、多发病。多年来没有分离出特异性的病原菌,大多数认为是阴道内菌群失调所致。目前临床上主要用抗生素进行治疗,其治疗效果不理想,易复发。而且由于抗生素破坏了阴道正常菌群,时常引起二重感染。经阴道微生态学研究证明,乳杆菌是健康妇女阴道中的优势菌,对阴道酸性环境及微生态平衡起重要作用。而采用促进乳杆菌生长的中医药微生态调节剂进行治疗,用药后阴道乳杆菌数量明显增加,阴道pH值明显降低,葡萄球菌、肠杆菌、酵母菌数量明显减少起到调整阴道微生态失调的作用,达到理想的治疗目的。其制剂有定菌生、妇康栓等。

(七)防治抗药性

国内外大量应用抗生素、激素、免疫抑制剂、放射性核素等诊治手段,对人体微生物群有多种不良影响,从而造成菌群失调,引起各种医源性疾病。这一现象日趋严重,已成为医学中亟待解决的问题。中药具有抗菌作用且不易产生抗药性突变,在治疗细菌感染性疾病时具有独特的优越性。将中药与生理性活菌制剂制成中药微生态调节剂可进药与生理性活菌制剂制成中药微生态调节剂可进一步扶植正常菌群生长,调整菌群失调,提高定植抗力的作用,国内外已展开相关研究。

三、中医药微生态调节剂与肠道菌群交互作用研究进展

(一)对肠道菌群种类和数量的影响

中医药微生态调节剂对肠道菌群构成和功能的调控,研究较为普及。如田烨等采用自制的中药多糖合剂治疗林可霉素引起的小鼠肠道菌群失调性腹泻,发现该多糖合剂可有效扶植小鼠肠道中的双歧杆菌生长,控制腹泻症状。杨景云等观察中药扶正口服液(主要成分为人参、当归、猪苓、甘草等)对肠道正常菌群的影响,发现扶正口服液能够扶植肠道正常菌群生长,调整菌群失调,其机制与正常菌群代谢产物挥发性脂肪酸增多有关。用四君子汤纠正大黄灌胃制造的小鼠肠道菌群失调模型,对双歧杆菌和乳杆菌具有明显的增菌作用。用黄连水煎剂调整抗生素性小鼠肠道菌群失调,小鼠肠道肠球菌、肠杆菌、乳杆菌、双歧杆菌4种益生菌的数量均恢复正常。魏林等测试了21种中草药在不同浓度条件下对双歧杆菌的体外增殖作用结果多呈剂量依赖性。

(二)对肠道菌群定位的影响

比较研究清胰汤及双歧杄菌合剂对急性坏死性胰腺炎肠道细菌易位的影响,结果发现,清胰汤不但能显著抑制大肠埃希菌和条件性致病拟杆菌的增殖,保护双歧杆菌等有益菌,还能降低肠黏膜通透性,减少肠道细菌总位移率,具有和双歧杆菌合剂类似的效果。

(三)肠道菌群对中草药的代谢作用

肠道菌群对中药在机体内药效作用的发挥起着重要作用。现代分子药理学研究认为,中药临床效应的分子基础是中药活性分子群。相当部分中药活性成分仅仅是活性分子群的前体,需要经过胃肠道菌群的作用,转化成活性分子群。

肠内菌群对药物的代谢途径主要是分解反应,使药物的相对分子量减小,极性减弱,脂溶性增强,药效或毒效增强。日本学者最初认识到肠道菌群对中药的代谢作用。田中茂等认为,在不同“证”条件下,机体的肠道菌群状况不同,引起口服中药的代谢、吸收发生改变,从而影响血中药物浓度。他们给予不同程度实证便秘患者口服三黄泻心汤,并测定血清中大黄酸浓度,结果严重实证便秘患者血中大黄酸浓度峰值高于轻型实证患者。近年来,我国学者对肠道菌群在中药代谢过程中的作用也进行了大量研究。如大鼠肠内菌在体外可将山药总皂苷(DX)代谢为薯蓣皂苷元( diosgenin),才能被吸收人血。氧化苦参碱可被人肠内菌部分代谢成苦参碱;氧化苦参碱具有抗炎症、免疫抑制、抗肿瘤等作用,苦参碱则具有抗心律失常和抗心肌缺血等药理作用。两者均能被吸收入血,发挥相应的药理效应。

日本小桥恭一等认为具有水溶性糖部分的葡糖苷在肠内难以吸收,主要作为天然前体药物在肠内受到肠内细菌的作用代谢成活性成分发挥药理作用。因此,肠道菌群对番泻苷、甘草甜素、芦荟苷、黄芩苷、去羟栀子苷、芍药苷、人参皂苷与柴胡皂苷等葡糖苷类药效成分发挥功效具有决定性意义。

(四)对细菌易位及内毒素的抑制作用

易位是正常微生物群离开原生境或栖息地的一种微生态学现象。因免疫功能低下或长期大量应用抗生素、激素、放化疗等破坏微生态的屏障结构,部分病原菌及毒素穿过肠壁侵入肠系膜淋巴结、肝、脾及血液,进而激发全身性炎症反应,导致多脏器功能不全,甚至多脏器功能衰竭,危及生命。因此,研究细菌易位及控制内源感染和内毒素血症具有重要意义。

中药微生态调节剂对细菌和内毒素易位有很明显的控制作用。在调整实验大鼠菌群失调作用机制研究中,发现六君子汤具有抑制肠道菌易位作用。用"Co辐射致使小鼠菌群失调,损害肠黏膜造成肠菌群与内毒素易位;采用中药合剂治疗,可明显地调整菌群失调,修复肠黏膜,抑制减轻细菌及内毒素易位的作用。通里攻下代表方大承气汤治疗多器官功能不全综合征,对控制细菌易位有显著效果。随着对于危重患者肠道微生态系统改变在内源性感染、脓毒症和多器官功能障碍综合征的发生发展中作用的深入研究,逐渐认识到危重患者感染的防治不应单纯地抗感染和对已发生衰竭的脏器维护,还应该重视调节和维护肠道微生态平衡。

四、中医药微生态调节剂物质基础的研究进展

中药成分复杂,除有直接药理作用的有效成分外,中药还含有蛋白质、脂类、微量元素、维生素等营养成分。研究表明,中药微生态调节剂的药效学物质基础主要是低聚糖、多糖类成分。低聚糖又称寡糖,是由3~9个单糖经糖苷键缩聚而成的低分子糖类聚合物。由于人体肠道内没有水解这些低聚糖的酶,因此它们经过小肠时不能被消化而直接进入大肠,被双歧杆菌高选择性地酵解利用。双歧杆菌又通过分泌a-半乳糖苷酶将低聚糖分解为乙酸和乳酸,降低肠内pH值和电位,进一步促进双歧杆菌生长,抑制肠杆菌、拟杆菌等有害菌,从而改善肠道微物态失调,保持微生态平衡。多种中药含有低聚糖。如地笋的主要成分为糖类,其中泽兰糖、棉子糖、水苏糖三种低聚糖的含量占地笋含糖量的60%以上。地黄的主要成分为水苏糖,生地黄中水苏糖含量能占其含糖量的50%以上。炮制过程中,水苏糖以脱半乳糖及脱果糖的方式生成其他寡糖——棉子糖和甘露三糖。多糖是一类天然大分子,广泛存在于动物、植物和微生物细胞中,是构成生命的四大基本物质之一。研究发现,多种中药多糖类成分能促进益生菌的增殖。黄芪多糖、党参多糖、马齿苋多糖、猪苓多糖、金樱子多糖均能扶植肠道双歧杆菌、乳杆菌等益生菌生长及提高肠内容物挥发性脂肪酸含量,抑制肠道潜在致病菌生长繁殖。另外,三七总皂苷对上呼吸道菌群失调及局部免疫低下有一定的调节作用。提示皂苷类物质也是中药微生态调节剂的物质基础。

五、中医药微生态调节剂的质量标准及控制技术研究进展

日前,我国微生态调节剂质量标准研究仍较为欠缺。中药微生态调节剂作为中药制剂,必须在处方(药味、用量)固定、原料(中药、饮片、提取物)质量稳定、剂型确定、制备工艺固定的前提下,根据2010版《中国药典》的相关规定建立相应的性状、鉴别、含量测定、用法与用量等标准。原辅料质量保证、工艺恒定,则成品的性状应该基本一致。鉴别方法包括显微、理化、光谱、色谱鉴别等,要求专属性强、灵敏度高、重现性较好。其中,显微鉴别要求突出描述易查见的特征;理化、光谱、色谱鉴别要求叙述准确、术语规范。药典附录通则规定以外的检查项目应说明所列出项目的制定理由。含量测定的方法很多,常用的有分光光度法、薄层扫描法、气相色谱法、高效液相色谱法等。在此基础之上,微量、高效、实时、并行测定技术正在研发之中。

第三节 中医药微生态调节剂的研究展望

 

中医药微生态调节剂是传统中药制备技术和现代生物技术相结合产生的一类新型中药,是在继承发扬中医药特色优势基础上,通过知识创新、中药制备工艺创新后开发的一类具有生物药物特征的创新中药,可望给我国传统中药产业带来革命,创建一个拥有我国自主知识产权、具有国际话语权的战略性新兴医药产业,成为现代中药一支重要的生力军。现就其重点发展领域概述于此。

一、中医药微生态调节剂的基础研究亟待加强

中医药微生态调节剂承载传统中医药理论和现代微生态学技术之创新产品,其对益生菌的生理功能、对宿主微生态系统调控机制及临床应用规律等基础科学问题,亟待全方位的深入研究。需要优先开展研究的有:①中医药微生态调节剂对益生菌生长与黏附功能的调控机制;②对(条件)致病菌生长与黏附功能的抑制机制;③对宿主胆固醇和钙等代谢的影响;④对宿主局部及全身固有免疫功能的影响;⑤中医药微生态调节剂作用靶点、受体与酶类鉴定与动力学机制;⑥中医药微生态调节剂的生态病理学研究及时效、靶效、毒效物质基础研究;⑦中药与其他微生态制剂配伍规律与协同增效机制研究;⑧复方中药微生态调节剂的微生态调控特征研究;⑨针灸推拿等对机体微生态系统的良性调控机制研究。

二、中医药微生态调节剂与其他微生态调节剂的组合研发

中医药微生态调节剂具有药源丰富、成本低廉、易被广大患者和医务人员接受等优点,同时又具有成分复杂、机制研究难深入、单一途径作用效果不如传统微生态调节剂等缺点。因此,开展中医药微生态调节剂与益生菌等传统微生态制剂组合配伍研发,是整合两者优势的重要举措。如芦笋口服液是将抗衰老中药与益生菌结合而成的综合性、复合型制剂,其临床效果明显高于单用中医药微生态调节剂或益生菌。中医药与微生态制剂的组合应用,是新型医用制剂发展的需要,也为这两类制剂的发展带来了新的机会。因此,该领域的基础研究与产品研发及市场推广,是值得重视的研究新领域。

三、中医药微生态制剂新剂型研究

中医药微生态调节剂通常仍采用混悬剂、片剂、颗粒剂和胶囊剂等传统剂型,其稳定性、货架期、口感等不易准确控制。因此,需要对其剂型加以革新。如孙丽芳等将中药女贞子、人参、白术、茯苓等按一定比例混合并进行纳米化后,治疗盐酸林可霉素致肠道微生态失调模型小鼠,结果对肠道四种正常菌(双歧杆菌、乳杆菌、肠杆菌、肠球菌)菌量均有极显著增加,病理切片显示肠黏膜损伤已大部分修复,细菌易位至肝脏的数量明显降低。

采用苦寒中药复制小鼠菌群失调腹泻模型,然后采用超微化的七味白术散加以治疗。结果表明纳米级的七味白术散调控失调的肠道微生态系统的疗效明显高于常态中药。中药制剂产生的药理效应不仅与药物特有的化学组成有关,还与该制剂的物理状态密切相关。在改变物理状态方面,改变药物的单元体积是十分有效的。当颗粒粒径进入纳米量级时,由于量子尺寸效应和表面效应,纳米粒子呈现出新奇的物理化学和生物学特性,提示纳米态中医药微生态调节剂的科学性与广阔研发前景。

四、中医药微生态调节剂防治抗药性研究

当前临床大量应用抗生素、激素、免疫抑制剂、细胞毒性药物、放射性核素等,对人体正常微生物群产生深刻的影响。抗药性现象日趋严重,已成为西医界十分棘手且亟待解决的问题。抗药性不仅增加药物用量与毒副作用,同时造成菌群失调,破坏微生物平衡,引起系列医源性感染。为了解决这问题,国内外许多学者采用生理性活菌制剂进行微生态失调的防治,取得了一定的成果。


中药具有调整菌群、延缓细菌抗药性、消除细菌耐药性等作用。一般而言,中药的活性成分具有明显的多样性和复杂性,如大黄具有14种调控肠道菌群生长的成分。尤为重要的是,中药在炮制、配伍、煎煮等过程中,各成分之间发生水解、聚合氧化、还原等,产生一系列新物质。这不仅使中药复方发挥协同增效减毒作用,同时也使细菌不易产生抗药性突变,使得中药在治疗细菌感染性疾病与调控微生态菌群时,具有独特的优越性。实际上,至今尚未发现中草药有抗药性的问题。中医药微生态调节剂防治抗药性、调控菌群结构及促进肠道菌群脱污染等研究,可望优先开展。

五、开发传统名优中药的微生态制剂

疗效是药品存在和发展的硬道理。对于历经长期临床实践的经典处方,需要明确药效基础物质和作用机制,需要提高质量控制标准、改进剂型,更应该以提高药物的疗效作为对传统名优中药进行二次开发的主攻方向。在开发过程中,应选择在国内中成药市场份额中占有举足轻重地位(如年销售额过亿元)的口服类名优中药,在生产制备中引入益生细菌等有益微生物发酵技术,以对其功效成分先进行“活性化”转化或“代谢活化”。

经过益生菌发酵的中药制剂较相应的传统中药制剂,具有如下五个方面的优势:提高药物的生物利用度、减少患者对药物代谢的个体差异性、丰富产品营养结构、改善产品口感和延长产品有效期(或保质期)。中药生产中引入益生细菌等有益微生物发酵技术,可望成为对传统名优中药进行“批量式”二次开发的一条重要途径,可望成为现阶段切实可行的中药现代化路线图。

六、药用植物提取物的微生态中药产品开发

我国植物提取物产业主要以产品的出口贸易为导向。在过去的10年中,植物提取物产业取得了长足的发展,每年有数百种产品出口至全球100多个国家和地区,植物提取物出口额从2001年的1.9亿美元增长至2011年的11.3亿美元,年均增长率达19.5%。近年植物提取物出口额占我国中药类产品总出口额的40%以上。但在光鲜的数据之下存在着一些深层次的问题。如企业数量多,规模小;主要依赖我国资源优势和生产成本优势;产品以植物粗提物为主,缺乏自主创新,产品同质化严重。

引入益生菌等有益微生物发酵技术,可望提升中药等药用植物提取物(或其有效部位产品)的科技含量,拓展产品的功能范围,增加产品的出口附加值。药用植物提取物经益生菌生物转化后,其生理活性成分含量增加,功效突显。而且,此类产品也容易被西方发达国家认可,拥有巨大的市场空间。利用微生态中药发酵技术,开发系列制剂级药用植物提取物的发酵产品,如人参、甘草、薏苡仁、红景天、刺五加和大豆等的发酵产品(颗粒剂或饮品),相关研究已在国内部分地区展开。

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本博主注:人类已经食用上千年的健康食品——纳豆(纳豆芽孢杆菌大豆发酵食品,纳豆芽孢杆菌国内也叫枯草芽孢杆菌亚型),就是一款安全、有效、经济实惠、嘌呤“未检出”、无任何添加剂、无任何毒副作用的中医药营养微生态调节食品,并且是难得的吸收率高的优质小分子蛋白质来源,可替代肉食,很适合消化功能弱的老人以及婴幼儿,可足量长期食用,关键是纳豆的营养结构既全面又罕见,拥有的大都是人类所必须的、能抵御现代文明病侵袭的营养成分,是大自然赐予人类的瑰宝。可惜很少有人能认识到位,包括医生、营养师、健康管理师,其原因之一是微生态学太年轻了,以至于绝大多数医学院校还没有来得及开设,更谈不上普及了,微生态学与微生物学不同,它更复杂、研究更困难,至今还有很多课题需要研究和完善。
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七、兽用微生态中药产品及其动物饲料添加剂开发

我国养殖业抗生素滥用现象十分严重。兽用抗生素产量约占全国抗生素生产总量的1/2,且与人用抗生素混杂。抗生素在动物饲料中的大量使用或滥用,会造成动物消化道微生态失调,导致畜禽内源性感染和二重感染。另外,动物病原菌产生的耐药性可通过食物链转移给人类,对人体微生态平衡造成重大破坏。因此,抗生素退出饲料工业是社会发展的必然趋势。

在畜禽饲料中减少或停止使用抗生素后,如何确保畜禽类抵抗病原菌侵袭和提高畜禽业的生产量,是人们普遍关注的问题。中草药与益生素在动物生产方面的应用被预言为取代抗生素的重要途径。但因中草药中功效成分含量不高,植物细胞壁阻碍有效成分的渗出等原因,造成中草药起效缓慢,有时效果不理想,剂量往往偏大等问题。有些中药在牛、羊上疗效明显,而在鸡、鼠等单胃动物上应用效果不太好。提示中药饲喂给反刍动物后,经过瘤胃的微生物发酵,是微生物发酵发挥了作用。我们可以模拟反刍动物胃内微生物,开发发酵中草药产品。发酵中草药产品可在畜牧生产上发挥“量少、高效、安全”的优势。

中兽医药是我国中医药的重要组成部分。农业部颁布的《全国兽医事业发展“十二五”规划》指出:“遵循中兽医、中兽药发展规律,促进中兽药现代化及产业化发展,推动中兽医、中兽药国际化。”微生态中药可望在我国兽药工业和饲料工业中发挥重要作用,它代表了非抗生素类兽药和绿色、高效饲料添加剂的一个重要发展方向。积极开发、推广兽用微生态中药制剂及其动物饲料添加剂,可望突破人、畜同用抗生素引起交叉耐药的困境,对于促进生态文明和可持续发展具有极其重要的作用。

八、针灸、推拿等对机体微生态系统的良性调控机制研究

传统中医疗法如针灸、推拿等,虽然和一般意义上的微生态调节剂相去甚远,但不断积累的证据表明,它们确实能够对人体微生态系统产生深刻的调控作用。例如,国内外基础研究与循证医学分析表明,针灸对肥胖、高血压等代谢性疾病因疗效肯定、毒副作用小,得以在世界范围内广泛应用。究其疗效机制的研究,主要集中于神经递质调控、激素调节、胃肠动力学改变等方面。但是,近期越来越多的研究发现,针灸、火罐、推拿等对肥胖等代谢性疾病的疗效也包括直接纠正消化系统微生态失调状态,选择性调控能量代谢相关细菌如肠道厚壁菌、拟杆菌、M. Smithii菌等菌量与活性。温灸关元、足三里、天枢穴可以选择性调整肠道益生菌群,治疗肠道菌群失调与肥胖。温灸腹部募穴对肠道黏膜的保护、黏液的分泌、胃肠的蠕动都起到良性调整作用,促进肠道益生菌的生长。我们应大力运用微生态学的理论和方法,广泛开展针灸、火罐、推拿等的微生态作用机制研究,探索微生态系统在养生、治未病等方面的生理作用机制。

(丁维俊)

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