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成人still病

(2009-09-01 12:40:21)
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杂谈

成人Still病

【概述】

1、Still病是指发生于儿童的原因不明的全身型慢性关节炎,而成人Still病(adult onset still diseaseAOSD)是指成人发生的Still病,是以发热、皮疹、关节炎或关节痛、肌痛、咽痛、为主要临床表现,伴周围血白细胞增高、肝脾及淋巴结肿大等系统受累的一种临床综合征。本病男女罹病相近,散布世界各地,无地域差异,患病年龄多在16-35岁,高龄发病可见到。由于无特异诊断标准,常常需排除感染、肿瘤后才考虑其诊断。某些病人即便诊断为成人still病,还需要在治疗中密切随诊,以进一步除外感染和/或肿瘤的发生。

2、过去曾称为变应性亚败血症、Wissler综合征、Wissler-Fanconi综合征、超敏性亚败血症等,1987年以后统一命名为成人Still病,并且认为是一种独立性疾病,它既包括成人发病的Still病,也包括儿童期发生的Still病迁延至成人期复发的连续性病例(儿童型成人Still病)。出现于儿童的Still病与成人Still病除发病年龄不同外,临床表现差异不大,目前基本认为是同一种疾病。过去曾认为AOSD是类风湿关节炎的一种特殊类型,现在大多认为AOSD的发病情况、受累人群、HLA分型、关节受累特征、抗核抗体(ANA)和类风湿因子(RF)阴性以及病情预后等都与类风湿关节炎明显不同,它们是两种不同的疾病。

一、病因及发病机制

本病的病因和发病机制未明,一般认为与感染、遗传和免疫异常有关,可能是由于易感个体对致病微生物(如细菌或病毒感染)超抗原的全身性免疫炎症反应,从而引起发热、一过性皮疹、关节痛、外周血白细胞增高等一系列炎症性临床表现。

二、临床表现

本病好发于16~35岁青年人,男女患病率基本相等,男:女=11~2。临床表现复杂多样,常有多系统受累,主要表现为发热、皮疹、关节炎(痛),次要表现为咽痛、淋巴结肿大、肝脾肿大。

(1)发热是本病最常见、最早出现的症状-几乎见于所有患者,且常为首发症状。其他一些表现如皮疹、关节肌肉症状、外周血白细胞增高等表现可能在出现发热数周甚至数月才陆续表现出来。80%以上的患者发热呈典型的峰热(spiking  fever),多在午后或傍晚达高峰,伴或不伴寒战,体温39℃以上,但未经退热处理次日清晨体温可自行降至正常。通常一天一个高峰(偶尔一天2个高峰)。热程可持续数天或数年,反复发作。但尽管病人长期发热,全身情况仍良好,无明显中毒症状。

(2)皮疹见于85%以上患者,表现为弥漫性充血性红色斑丘疹,多见于躯干、颈部及四肢近端,呈一过性,消退后不留痕迹。皮疹多随发热时出现,热退后消失。部分患者在搔抓、摩擦等机械性刺激后皮疹加重或表现明显,称为Koebner征。

(3)关节及肌肉症状  几乎100%患者表现有关节疼痛,有关节炎者也占90%以上。多影响大关节,以膝(84%)、腕(74%)关节最常见,其次为踝、肩、肘、近端指间关节(半数患者)及掌指关节(1/3患者)。发病早期受累关节少,为少关节炎,以后受累关节增多呈多关节炎。关节症状和体征往往随体温下降而缓解。大多数患者热退后不遗留关节畸形。不少病人受累关节的软骨及骨组织可侵蚀破坏,故晚期关节有可能僵直、畸形。

肌肉疼痛也很常见,约占80%以上,多数患者发热时出现不同程度肌肉酸痛,部分患者出现肌无力及肌酶轻度增高。

(4)咽痛  多数病人有咽痛,常在疾病早期出现,有时存在于整个病程中,发热时咽痛出现或加重,退热后缓解。咽部检查咽部出血,咽后壁淋巴滤泡增生,扁桃体肿大,咽拭子培养阴性,抗菌素治疗对咽痛无效。

   (5)其他临床表现  周围淋巴结肿大(以颈部、腋下、腹股沟处多见,对称分布,质软,有轻压痛,无粘连,大小不一);肝大,约半数病人有轻中度脾肿大。少数病人可出现急性呼吸衰竭、充血性心衰、心包填塞、缩窄性心包炎、弥漫性血管内凝血(DIC)、严重贫血及坏死性淋巴结病。较少见的有肾及中枢神经异常,周围神经损害。其他少见的临床表现包括腹痛、胸膜炎、肺炎、心包炎、心肌炎、非化脓性脑膜炎、癫痫、淀粉样变、急性肝、肾功能衰竭、弥漫性血管内凝血、噬血细胞综合征等。

表1   成人斯蒂尔病的临床及实验室表现

          

呈阳性患者/患者总数

百分比

临床表现

 

 

女性

145/283

51

关节痛

282/283

100

关节炎

249/265

94

发热≥39℃

258/266

97

发热≥39.5℃

54/62

87

咽痛

57/62

92

皮疹

248/281

88

肌肉疼痛

52/62

84

体重减轻≥10%

41/54

76

淋巴结病

167/264

63

脾大

138/265

52

腹痛

30/62

48

肝大

108/258

42

胸腹炎

79/259

31

心包炎

75/254

30

肺炎

17/62

27

脱发

15/62

24

实验室表现

 

 

ESR增快

265/267

99

白细胞≥10,000/mm3

228/248

92

白细胞≥15,000/mm3

50/62

81

中性粒细胞≥80%

55/62

88

血清白蛋白<3.5g/dl

143/177

81

肝酶升高

169/232

73

贫血(Hb≤10g/dl)

159/233

68

血小板≥400,000/mm3

37/60

62

杭核抗体阴性

256/278

92

类风湿因子阴性

259/280

93

三、实验室检查

本病无特异性诊断指标,实验室检查主要表现为炎症表现及肝功能异常。90%以上患者外周血白细胞总数增高(80%超过15×109/L),核左移,中性粒细胞分类90%以上。血沉(ESR)明显增快,多在100mm/1h以上。C-反应蛋白(CRP)升高。3/4患者有肝功能异常,主要表现为血清转氨酶及胆红素升高。另外可有贫血、血小板数升高、免疫球蛋白升高、白蛋白降低。90%以上ANARF均阴性。少数人可呈阳性但滴度低。血补体水平正常或偏高。血培养及其他细菌学检查均为阴性,骨髓检查呈感染性骨髓象,可出现反应性浆细胞增多(甚至可见浆细胞岛)、噬血细胞及贮铁增多。

    近年文献报导血清铁蛋白(serum ferritinSF)在疾病活动期明显升高,超过正常值510倍以上,并与病情活动性平行,可作为本病诊断的参考指标,并可作为观察疾病活动性和监测疗效的指标。滑液和浆膜液白细胞增高,呈炎性改变,其中以中性粒细胞增高为主。 

四、放射学表现

在关节炎者可有关节周围软组织肿胀,关节骨端骨质疏松。随病情发展,关节软骨可破坏,关节间隙变窄,此在腕关节最易见到这种改变。软骨下骨也可破坏,最终可致关节僵直、畸形。

五、诊断

本病临床表现复杂多变或症状不典型,实验室检查无特异性诊断指标。临床上遇到发热、皮疹和关节炎/关节痛三大主征,白细胞及中性粒细胞增多、ESR增快、血培养阴性、抗生素治疗无效而激素有效四大特点的病例时应考虑本病。具体诊断依据包括:①长期反复发热(高热,每天单峰)而一般情况尚好,中毒症状不明显,热退后如常人;②反复出现与发热有关的一过性、多形性皮疹;③关节炎/关节痛,可伴肌肉酸痛,程度与热峰一致;④咽痛,随发热出现,热退而缓解;⑤肝脾淋巴结肿大及肺、心、肾、浆膜等多器官损害,治疗后可恢复正常;⑥白细胞及中性粒细胞显著增高,ESRCRP增高,肝功能异常,ANARF阴性,感染性骨髓象,血及骨髓培养阴性;⑦多种抗生素治疗无效而对激素反应良好;⑧能排除其他疾病。

国内外有多个本病的诊断标准,推荐应用较多的美国Cush标准和日本标准。

  成人Still病诊断标准(美国Cush标准)

A必备条件:发热≥39;关节炎/关节痛;类风湿因子<180抗核抗体<1100

B另备下列任何两项:血白细胞数≥ 15×109/L皮疹;胸膜炎或心包炎;肝大或脾大或全身浅表淋巴结肿大。

日本成人still病研究委员会关于成人still病的初步诊断标准
A主要标准: 1、发热≥39℃ 并持续一周以上; 2、关节痛持续二周以上; 3、 典型皮疹 ;4、 白细胞增高≥10×
109/L
包括中性粒细胞≥0.80。
B次要标准: 1、咽痛 ;2、 淋巴结和/或脾肿大 ;3、肝功能异常 4、类风湿因子和抗核抗体阴性 。
C排除: 1、感染性
疾病(尤其是败血症和传染性单核细胞增多症;2、 恶性肿瘤(尤其是恶性淋巴瘤 白血病) ;3、 风湿病(尤其是多发性动脉炎 有关节外征象的风湿性血管炎)。
具有以上五项或五项以上标准 其中至少应有二项的心主要标准 并排除上述所列疾病 即可确诊

六、鉴别诊断

本病属临床诊断或排除诊断,故在诊断时必须首先排除其他与发热、皮疹、关节炎有关的疾病,包括各种感染(病毒感染、细菌性心内膜炎、败血症、结核、梅毒、莱姆病等)、恶性肿瘤(白血病、淋巴瘤等)、免疫性疾病(系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、各种血管炎、反应性关节炎、风湿热、结节性红斑等)及药物过敏等,并在治疗随访过程中密切观察病情,以进一步排除可能隐匿的疾病及罕见病。有肝小脓肿、恶性组织细胞增多症及腹膜后网织细胞肉瘤误诊为AOSD的报导。

(1)感染性疾病:病毒感染(乙肝病毒、风疹、微小病毒、可萨奇病毒、EB病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒等),亚急性细菌性心内膜炎,脑膜炎球菌菌血症,淋球菌菌血症及其它细菌引起的菌血症或败血症,结核病,莱姆病(Lyme病),梅毒和风湿热等。

(2)恶性肿瘤:白血病,淋巴瘤,免疫母细胞淋巴结病。

(3)结缔组织病:系统性红斑狼疮,原发干燥综合征,混合性结缔组织病等。

   (4)血管炎:结节性多动脉炎,韦格内肉芽肿,血栓性血小板减少性紫癜,大动脉炎等。

   (5)其他疾病:血清病,结节病,原发性肉芽肿性肝炎,克隆氏病(Crohn氏病)等。

七、治疗

本病尚无根治方法,但如能及早诊断,合理治疗可以控制发作,防止复发,用药方法同类风湿关节炎。

(一)   急性期

(1)非甾类抗炎药(NSAIDs)

急性发热炎症期可首先使用NSAIDs。NSAIDs分为选择性COX-2抑制剂(如昔布类等)与非选择性NSAIDs。前者能明显减少严重胃肠道等不良反应。

在选择使用NSAIDs时,有胃肠、肝、肾及其他器官疾病的病人应优先选用选择性COX-2抑制剂。无论使用哪一种NSAIDs都应遵循个体化和足量原则;不宜二种NSAIDs联合使用;一种NSAIDs足量使用1-2周无效可更换另一种。

成人still患者约有1/4左右经合理使用NSAIDs可以控制症状,使病情缓解,通常这类病人予后良好。

1/4患者对非甾体抗炎药(NSAID)反应良好,这些患者往往预后较好。使用NSAID期间需注意肝毒性及血管内凝血等副作用。

(2)肾上腺糖皮质激素

对单用NSAIDs不起效,症状控制不好,或减量复发者,或有系统损害、病情较重者应使用糖皮质激素。下列情况需全身使用糖皮质激素:①NSAID疗效不好或出现毒副作用如肝功能损害或减量后病情复发;②病情较重如心包填塞、心肌炎、严重肺炎、血管内凝血及其它脏器严重损害。通常激素剂量为泼尼松0.5~2mg/Kg/d,待症状控制、病情稳定1个月以后可逐渐减量。然后以最小有效量维持。病情严重者可用甲基强的松龙冲击治疗。通常剂量500-1000mg/次,缓慢静滴,可连用3天。必要时1-3周后可重复,间隔期和冲击后继续口服强的松。长期服用激素者应注意感染、骨质疏松等并发症。及时补充抗骨质疏松的相关药物,如抑制破骨细胞的二磷酸盐、调整钙、磷代谢制剂及钙剂。

(2)DMARDs

用激素后仍不能控制发热或激素减量即复发者;或关节炎表现明显者应尽早加用DMARDs。使用DMARDs时,首选甲氨蝶呤(MTX),剂量7.5-15mg/周。病情较轻者也可用羟基氯喹。对较顽固病例可考虑使用硫唑嘌呤、环磷酰胺及环孢素A。使用环磷酰胺时,有冲击疗法及小剂量用法,两者相比较,冲击疗法副作用小。临床上还可根据病情在使用MTX时基础上联合使用其他DMARDs。

(二)   慢性期

当转入慢性期以关节炎为主要表现时,可参照类风湿关节炎DMARDs联合用药,如MTX+SASP;MTX+HCQ;MTX+青霉胺;MTX+金制剂。在多种药物治疗难以缓解时也可MTX+CTX。如病人对MTX不能耐受可换用莱氟米特(LEF),在使用LEF基础上可与其他DMARDs联合。

缓解病情药(包括金制剂、羟氯喹、柳氮磺吡啶和青霉胺)有助于控制关节炎和其他慢性全身病变。顽固性病例可选用免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环磷酰胺和环胞素等。在起病10年后,约半数患者仍需使用缓解病情药,其中1/3还需同时使用小剂量激素。

用药过程中,应密切观察所用药物的不良反应,如定期观察血象、血沉、肝肾功能。还可定期观察铁蛋白(SF),如临床症状和体征消失,血象正常、血沉正常,SF降至正常水平,则提示病情缓解。病情缓解后首先要减停激素,但为继续控制病情防止复发,DMARDs应继续应用较长时间,但剂量可酌减。

(三)辅助用药

部分中草药制剂,已在多种风湿性疾病治疗中应用。抗肿瘤坏死因子-α国外已有应用。静脉内注射丙种球蛋白尚有争议。

(四)手术治疗

进入以关节炎为主要表现的成人斯蒂尔病患者应定期对受累关节拍摄X照片,如有关节侵蚀破坏或畸形者,应参照类风湿关节炎的手术治疗,行关节成形术、软组织分解或修复术及关节融合术,但术后仍需药物治疗。

七、病程及预后

多数患者预后良好。1/5患者在1年内缓解且以后不再复发。1/3患者反复发作数次后病情完全缓解,其复发时间不定,但复发时症状往往较初发时轻,且持续时间短。其余患者病程转为慢性,主要是慢性关节炎,少数可发展至严重的关节破坏,并可导致关节强直,甚至需行关节置换术。多关节炎(≥4个关节受累)或足、肩、髋关节受累者病程易转为慢性。另外,儿童期发病需全身激素治疗超过2年者也往往预后不良[5]。本病死亡原因包括急性肝功能衰竭、弥漫性血管内凝血、继发性淀粉样变性及败血症等。

不同患者病情、病程呈多样性,反应本病的异质性。少部分患者一次发作缓解后不再发作,有自限倾向。多数患者缓解后易反复发作。还有慢性持续活动的类型,最终出现慢性关节炎,有软骨和骨质破坏,酷似类风湿关节炎。

须强调指出的是成人斯蒂尔病是一种排除性疾病,至今仍无特定的统一诊断标准,即使在确诊后,仍要在治疗、随访过程中随时调整药物,以改善预后并经常注意排除感染、肿瘤和其他疾病,从而修订诊断改变治疗方案。

成人斯蒂尔病患者的日常注意事项

   (1)避免接触和应用过敏性东西很重要:很多的患者是一种过敏体质,对很多食物或药物过敏,发病前往往有上感用抗生素、搬住新家、染发、化妆或食用某些过敏食物等历史,对这些过敏原的接触是其发病的诱发因素之一。因此,需避免接触这些过敏原。当然有些患者自己也不知道对哪些东西过敏,一者可以细心观察,另外可抽血进行过敏原检查,可发现部分的过敏原。

(2)保持心情的愉快:不少的患者说,只要我的心情不好,就有疾病复发的征兆,因此,保持情绪好非常重要。

(3)用药应个体化:需要评估药物带给你的好处多还是坏处多。如果你的症状严重,且疾病每年发作超过2次以上,每次持续时间较长,建议药物需用得长一些。如果每年发作次数很少,每次持续时间短,且症状不严重,此时长期服用药物带来的副作用可能大于带来的益处,建议短期服药。

(3)对于需要长期用激素的患者注意事项如下:(1)激素不能突然停用,只能在病情控制后在医师的指导下逐渐减量;(2)病情稳定者,激素最好在早上8:00一次服用;(3)如有手术、分娩或外伤,则应暂时增加激素用量;(4)低盐(钠盐<3g/d)、低脂饮食,尤其是控制动物脂肪摄入,减少辛辣食品摄入;(5)血糖偏高者应限制主食(米饭馒头等)、甜食及零食,以含糖少、纤维素较高的为宜,并自我监测血糖及做饮食记录。(6)多喝有降压作用的菊花茶或绿豆粥,多吃新鲜黄瓜、熟大蒜、含钾丰富的橘子、橙子和西红柿,多吃含钙多的牛奶、奶酪和虾皮等,但有腹胀腹痛者需控制易产气的牛奶或巧克力;(7)有肾功能损害者,应给予低盐、优质低蛋白饮食(<40g/d), 限制植物蛋白摄入,禁食盐腌食品。浮肿明显且尿量少者可用干西瓜皮40克与鲜茅根60克一起煎汤服用,以利消除水肿和利尿。

   (4)定期监测疾病病情发展和好转情况:一般来说,疾病的复发早期征兆是重新出现咽痛、淋巴结肿大或发热,化验血白细胞增高及血清铁蛋白升高,此时需要及时就诊,需要医生来鉴别是疾病的复发还是合并其他问题如感染等。

   (5)定期化验和检查:每种药物需要监测的项目有所差异,但血尿常规和肝肾功能是常规项目,需要监测,如果无任何异常情况,则监测间隔时间可逐渐延长。其他特殊的监测项目需由医生来定,如硫酸羟氯喹需同时监测心电图和眼科检查等。

 

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