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避孕药物不良反应监测方法（李亮）

    避孕药物的有效性和安全性始终为人们所关注，尤其在1961年“反应停”(Thalidomide)事件的冲击后人们更加关注避孕药物严重的、罕见的不良反应。鉴于药物不良反应的严重性，许多发达国家在60年代就先后延展了药物不良反应(Adverse Drug Reactions，ADRs)监测工作豫]，最早进行药品上市后监察(Postmarketing Surveillance，PSM)的是美国。避孕药物作为一种特殊的药物，适用于特定的人群，引起的不良反应不仅危及到本人，而且还有远期的不良效应，如“反应停事件”、孕激素(黄体酮、安宫黄体酮等)与女婴外生殖器男性化、已烯雌酚与少女阴道癌，这些事件表明了不良反应监测方法在避孕药物早期不良反应因果关系的判断和不良反应的确定中起了重要作用。由于避孕药物的不良反应监察在我国开展得不多，广大的医务工作者对开展避孕药物的不良反应监测的重要性和必要性缺乏足够的认识，对如何开展监测工作也不太清楚，因此建立我国避孕药物不良反应监察和报告系统势在必行。本文介绍国内外所开展的避孕药物的不良反应监察方法。

    一、药物不良反应定义

    1．药物不良反应：是指为了预防、诊断、治疗人类疾病或改变人的生理功能，在应用正常剂量下所出现的不期望的、有害的、不利的反应。

    2．严重不良反应：是指使用任何剂量时发生的一种不良反应，包括危及生命、延长住院时间、终生或严重残疾、导致先天畸形、癌症等。

    3．药物不良事件(Adverse drug events)：在使用过程中可能发生的任何意外的有害反应，包括药物不良反应、药物相互作用、药物过敏反应以及用药差错。

  二、自发呈报系统

  自发呈报系统(Spontaneous reporting system，SRS或Voluntary reporting system，VRS)是一种自愿而有组织的报告制度，通过该制度把大量分散的不良反应资料收集起来，并进行因果关系的评价。VRS分为正式和非正式两种形式。前者是指国家和地区设有专门的药物不良反应登记处，成立有关药物不良反应的专门委员会或监测中心，以收集、整理、分析自发呈报的药物不良反应监测资料，并给予反馈信息。非正式的自发呈报无正式登记处，也不设立监测中心等组织，是医务人员根据日常诊治工作中发现某药有可疑的不良反应后向医药刊物投稿而引起人们的注意和研究。

    (一) 正式的自发呈报监测

    在发达国家开展得比较早，在世界范围内也是一种主要监测方法。美国食品和药品署(FDA)自60年代初期开始收集ADR。的自发报告；英国于l964年由药物安全委员会(Thecommittee on the safetv medicine，CSM)实行了ADRs报告制度，即“黄卡系统”(yellow card system)；澳大利亚药物评价委员会于1964年也建立了ADRs监测制度，即“蓝卡系统”(bluecard svstem)；瑞典、新西兰等国的ADRs监测也开展得较早。这些国家每年对收集到的“卡”进行分析，以便及时地了解ADRs情况，发现问题。如：在1968～1984年间，英国的CSM为了评价甾体类口服避孕药(OC)与抗惊厥药或抗生素之间的交互作用时，运用了“黄卡系统”，结果得出使用OC同时服用抗癫痫药而妊娠的妇女有43例，使用0C同时服用抗生素而妊娠的妇女有63人，与此同时还记录的l978～1984年抗癫痫药和抗生素的使用情况，以便更好地评价它们之间的交互作用，以此来指导临床用药的模式。

    正式自发呈报的优点是监测范围广，时间长，可以将监测工作长时间的持续下去，而且费用低，可快速地获得一个早期的ADR。资料，形成一个早期的病因假说，使ADRs得到一个早期的预警信号。正式自发呈报的最大缺点是资料偏差和漏报，但可结合其他流行病学方法来弥补这方面的不足。

    (二)非正式的自发呈报监测

    过去有关避孕药物的不良反应主要通过医药杂志的报道。文献报道主要由医生在临床实践中把观察到的现象综合起来，加以整理，基本上能排除其他的原因，得出的结论较可靠，这是其优点，如Kanik报道了1例使用吉妮宫内节育器(IUD)而发生子宫穿孔情况，对患者的年龄、社会经济地位，使用起始时间、使用年限以及穿孔发生的情况等加以详细报道，同时结合以前的病例，得出医生放置技术、IUD的形状与类型、放置时间均与子宫穿孔有关。非正式的自发呈报的缺点是其滞后性，不能及时地得到ADRs的早期预警信。

    另一方面，利用报道的文献资料，可进行ADRs的综合分析，最常用有Meta分析方法。Rabe等n21通过文献检索，收集1971～1994年与0C有关的肝肿瘤患者资料进行分析，结果得出233例肝细胞腺癌，210例病灶结节性增生和194例肝癌患者，通过此次研究发现肝肿瘤的发生不受孕激素类型的影响。

    二、研究方法

    (一) 病例对照研究

    运用流行病学中的病例对照原理可以解决避孕药物的不良反应监测中许多重大问题，在进行此方法研究时，设患有所研究的不良反应的人群为病例组和未患所研究的不良反应的人群组为对照组，研究病例组是否有更高的假设危险因素(即使用的避孕药物)，然后对两组中可疑的危险因素进行比较，得出是否有统计学上的意义。避孕药物不良反应史最“经典”的病例对照例子是Herbst等H，13 3发现母亲孕期服用已烯雌酚与少女阴道腺癌的关系。女性阴道腺癌是一种非常罕见的女性生殖道癌症且通常发生在50岁以上的年龄，但在1966～1969年，Herbst医生在这样短时间内发现8例少女阴道腺癌的病例，这引起了他的注意并且进行了病例对照研究。他把8例患者作为病例组，每个病人根据配对的原则选取4个对照，结果发现母亲在怀孕时使用过已烯雌酚治疗与她们的女儿发生阴道腺癌的关联非常显著(P<0．00001)。如妇女健康研究(WHS)、牛津计划生育协会研究和世界卫生组织(WHO)的国际多中心临床研究等¨41运用病例对照研究，得，出正在使用或曾经使用IUD，以及使用年限的长短都不增加异位妊娠的相对危险度(RR)。又如英国CSM对第三代0C的安全性进行了三项病例对照研究，指出有静脉血栓危险因素的妇女不应使用第三代0C，但是那些已经使用而无危险的妇女仍可使用。

    病例对照的最大的优点是能迅速进行，且省钱，尤其对于罕见病的研究。但易出现资料的偏性，从而影响诊断的准确性。因此在进行病例对照研究时，混杂因素(confoundingfactor)的控制尤为重要，尤其是在对照的选取和结果的合理解释方面。要做到这一点，必须注意到以下几点。

    1．病因假设。在广泛查阅文献的基础上结合实际发病情况提出病因假设，可以同时提出几个病因危险因素，但需包括真正的病因，这一点非常重要。

    2．病例的选取。病例的选取最关键的一点要有明确的、统一的诊断标准。

    3．对照的选择。对照的选取是关系到病例对照是否成功的关键一步，做好这一点关键在于混杂因素的控制，混杂因素控制的最好方法是匹配。如进行口服避孕药与脑卒中关系的研究时，对照组在性别、年龄、社会经济状况等因素应与病例组相一致或比较接近。

    4．资料的获得。一般资料的来源有：直接索取；各种记录的利用；数据库的利用。在这里要值得注意的是电话、信访等方式要考虑到研究对象的配合程度和对所研究疾病的背景知识的了解程度。

    5．结果的合理性解释。结果的合理解释最重要的一点是把临床药理的因果关系判断和流行病学上的因果关系判断结合起来，以解释有意义的统计学结果，只有这样才能合理地解释避孕药物的不良反应，WH0组织研究第三代OC的不良反应就是一个最好的例子。

    (二) 队列研究

    在评价避孕药物的不良反应时，队列研究按是否使用所研究的避孕药物把研究人群分为暴露组和非暴露组，然后观察两组的ADRs发生情况来评价避孕药物的不良反应。一般分为前瞻性队列研究、历史性队列研究、双向性队列研究。第三种研究结合了前两种研究的优点。如Norplant皮下埋植剂上市后的监测，有8个发展中国家的32个诊疗机构参与了这项研究，以使用Norplant的7 977人作为暴露组，以使用IUDs的6 625人和采取节育术的l 419人作为对照组，每半年随访一次，随访5年，在暴露组中分为曾经使用和正在使用两种情况。结果表明曾经使用Norplant者的胆囊疾病略高于对照组，RR=1．52，95％CI(1．02～2．27)。对于正在使用者而言，其高血压或临界高血压与对照组比较，RR=1．81，95％CI(1．12～2．92)，其它还有Noqolant使用者的卵巢增生远高于对照组(P<0．001)等。在整个研究过程未发现严重的不良反应。一项WH0的研究旧叫包括12个随机实验和一个非随机实验，研究结果表明使用IUD者的盆腔感染疾患”(PID)的总发生率为1．6／1 000妇女年，其中含铜母体乐250使用者PID发生率最高，为3．26／1 000妇女年，TCu380A使用者PID最低，为0．59／1 000妇女年；放置IUD是否患PID与放置过程以及性传播疾病(STD)的患病情况有关，在放置IUD后的20天，PID的发生率为9．66／1 000妇女年，20天后的发病率相对维持在1．38／1 000妇女年这样一个较低的水平；不同的年龄阶段PID的发生率不同，在15～24岁间发生率最高。

    队列研究最大的优点在于获得的信息可靠邸]，能够直接进行相对和绝对危险度的评价和病因假设的产生和验证。但最大的缺点是费用高且时间长[8]，长期随访会导致失访率增

高而增加工作的难度。

    (三)记录连接

    由于使用药物与出现不良反应之间有很大的距离(包括时间和空间的距离)，如癌症、遗传性疾病、避孕药的远期不良反应等，所以仅用前面的几种方法不易查明原因，必须通过一种独特的方式把各种信息(如：出生、结婚、住院、医疗保险记录等)连接起来，对所获得的信息运用具体的流行病学方法进行分析，这就是记录连接(record linkage)。如瑞典国家卫生保健局药品部曾做了一项ADRs的研究，主要是有关0C的不良反应监测，资料主要来源于两方面：一方面是药品处方、基本资料的登记；另一方面是0C的使用模式和不良反应发生情况的研究。这样通过特殊的编码把两个数据库连接起来，分析0C与不良事件之间的关系。

    牛津记录连接研究、对医疗资助方案的药品分析和调查系统(COMPASS)、处方一事件监测(PEM)都是典型的利用记录连接的例子。记录连接的最大优点是基于人群的资料，无回顾和访谈的偏移，且花费少。最大的缺点是依赖于其它的研究方法(如病例对照和队列研究)，且有些值得争议的问题，如：关于药物暴露的定义，医疗记录不全，存在混杂因素等。随着计算机信息产业的发展和医疗保险制度的健全，记录连接将会应用得越来越多。