longxin的博客

     勃起功能障碍（Ｅｒｅｃｔｉｌｅｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，ＥＤ）是指不能达到或保持足够的勃起程度而获得满意的性交。动脉、平滑肌和纤维组织的损伤是ＥＤ发生的主要原因。肾脏疾病、动脉硬化和其他血管性疾病等慢性疾病经常导致ＥＤ的发生。著名的ＭＭＡＳ（ＭａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓＭａｌｅ ＡｇｉｎｇＳｔｕｄｙ）研究认为，ＥＤ与高血压、心脏病和糖尿病等血管性疾病高度相关。ＥＤ已成为影响男性健康的世界性问题，据估计，１９９５年ＥＤ患者已达１．５２亿，到２０２５年，ＥＤ患者可能增至３．２２亿，而且在非洲、亚洲、南美等发展中国家有可能大幅度增长。

     因此，ＥＤ成为世界医学界关注的焦点，各种治疗ＥＤ的口服药物应运而生。西地那非是其中研究较多的一种，它是由美国辉瑞公司研制生产的一种磷酸二脂酶５（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ５，ＰＤＥ５）抑制剂，２０００年７月以商品名万艾可在中国大陆上市。本文就其起效时间和作用维持时间作一综述，以求在临床上更好地应用西地那非。

    一、西地那非的作用机制

     研究发现，在性刺激时，副交感神经、非肾上腺素能非胆碱能神经（ＮＡＮＣ）末梢和血管内皮细胞，在一氧化氮合酶（ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅ，ＮＯＳ）的作用下释放一氧化氮（ＮＯ），在血管中，通常由ＮＯ激活可溶性的鸟苷酸环化酶（ｓｏｌｕｂｌｅｇｕａｎｌｙｌｙｌｃｙｃｌａｓｅ，ｓＧＣ），ｓＧＣ作用于三磷酸鸟苷而产生环磷酸鸟苷ｃＧＭＰ　。阴茎海绵体内的ｃＧＭＰ通过降低阴茎海绵体血管平滑肌细胞内的Ｃａ²⁺浓度而产生强大的舒张血管作用，使阴茎海绵体血管平滑肌松弛，阴茎海绵体内血流量增加而诱发勃起。在体内ｃＧＭＰ由ＰＤＥ５降解失活。

     西地那非能选择性抑制ＰＤＥ５活性，降低ｃＧＭＰ的降解程度，从而保存ｃＧＭＰ舒张阴茎海绵体的作用，使阴茎勃起。但西地那非对除ＰＤＥ５以外的其他ＰＤＥ也有一定的抑制能力，其对ＰＤＥ５的选择性抑制是其他ＰＤＥ的１０倍到数千倍。其他同类产品伐地那非和他达拉非对ＰＤＥ５的选择性抑制分别是ＰＤＥ６、ＰＤＥ１１的５倍和６倍。

     药物对其他ＰＤＥ的选择性抑制，是临床上不良反应产生的原因之一，与其他同类产品比较，从理论上讲，西地那非的不良反应可能比较小，而在近年的临床实践中也发现，西地那非确实具有较少的不良反应。

    二、西地那非的药代动力学特性

     Ｗａｌｋｅｒ等用同位素标记，对本品的药代动力学在人体进行了系统研究。结果显示，口服后，西地那非在人体消化道中几乎完全吸收，其达峰时间（Ｔ_max）约在１小时左右，平均Ｔ_max也为１小时左右；平均稳态分布容积（Ｖｄ）为１～２Ｌ／ｋｇ。血浆蛋白结合率为８４％，平均半衰期（ｔ₁／₂）为３．７小时，药物主要在肝微粒体中经细胞色素P₄₅₀酶ＣＹＰ３Ａ４　作用，最终以非原形的代谢产物消除。

     与伐地那非和他达拉非比较，西地那非的药代动力学可靠且可预告，西地那非的最大优势是每例患者服用后药物吸收曲线相似，重复性好，可信度高，因而具有可预知性。而伐地那非的药代动力学不可预见，伐地那非在肝脏中有强烈的首过效应，由于其生物利用度低（只有１４％），显著的首过代谢会导致观察到的药代动力学参数在每个受试者自身前后及受试者间发生相当大的变化。他达拉非的药代动力学同样具有可变性，其作用维持时间２４～３６小时。由于时间范围很宽，不同患者的药物吸收曲线将有很大不同，因此，每例患者的起效时间和维持时间各不相同。

    三、西地那非的起效时间

     以前的研究认为，ＥＤ患者要在性刺激之前１小时服用西地那非才能有效，而在临床实践中，发现有些患者勃起时间小于３０分钟。最近对西地那非的起效时间有了更进一步的研究。

     Ｐａｄｍａ－ｎａｔｈａｎ等将２２８例研究对象，随机分为西地那非治疗组和安慰剂对照组，治疗组给予１００ｍｇ西地那非治疗２月或更长时间，患者自己记录获得足够勃起硬度可以性交时间。结果显示，在服用西地那非１４和２０分钟后，治疗组３５％和５１％的患者能够成功性交，而安慰剂对照组仅２２％和３０％能够在不同时间获得成功性交。可致成功性交勃起的中位时间在治疗组是３６分钟，而在安慰剂对照组为１４１分钟，两者差别显著（Ｐ＜０．０５）。因此，作者认为，对ＥＤ患者，西地那非能够在３０分钟内起效。

     Ｅａｒｄｌｅｙ等也报道，用５０ｍｇ西地那非治疗，ＥＤ患者用停止观察法记录获得可性交勃起的时间最早为１２分钟，用ＲｉｇｉＳｃａｎ记录西地那非起效时间为２７分钟。

     有研究报道，伐地那非的起效时间用停止观察法和ＲｉｇｉＳｃａｎ记录法分别为１６分钟和２６分钟；他达拉非的起效时间用停止观察法和ＲｉｇｉＳｃａｎ记录法分别为１６分钟和４５分钟。

     从目前报道来看，西地那非的起效时间最短，而他达拉非起效时间较长。这可能与各种药物的Ｔ_max有关。一般认为，Ｔ_max有助于预测药物的起效时间，但Ｔ_max出现以前药物就可能已经起作用了，并且其作用持续时间可能会长于药物半衰期。因此，在临床上了解药物的起效时间可更好地指导患者治疗。

    四、西地那非的作用维持时间

     评估一种治疗ＥＤ药物的作用维持时间，可以指导患者的性活动，以获得最好的治疗效果。目前，大多数学者认为，服用西地那非４小时是对性活动最有效的时间，而最近的研究结果显示，西地那非的作用时间可能更长。

     Ｅａｒｄｌｅｙ等采用随机、双盲和安慰剂对照的方法研究１６例ＥＤ患者，性视觉刺激（ｖｉｓｕａｌ ｓｅｘｕａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎＶＳＳ）１小时后，用自我评估的方法评估服用１００ｍｇ西地那非后２小时和４小时的勃起状况，自我评估分为３级（硬度足以插入）和４级（完全勃起）。结果在服用西地那非２小时后，３级和４级勃起的平均持续时间是１９．５分钟，而安慰剂组为０分钟；服用４小时后，３级和４级勃起的平均持续时间是５分钟，而安慰剂组为０分钟。因此作者认为，西地那非作用持续时间至少４小时。

     最近Ｇｉｎｇｅｌｌ等设计随机、双盲、安慰剂对照和四重列联的研究方法，对１６例没有器质性病变的ＥＤ患者在ＶＳＳ之前１、８、和１２小时给予西地非那１００ｍｇ或安慰剂，用ＲｉｇｉＳｃａｎ检测勃起状况，同时自我评估勃起情况。结果显示，在给予西地那非后１、８和１２小时，ＲｉｇｉＳｃａｎ检测的硬度大于６０％的勃起持续时间分别为２６、１１和８分钟，与安慰剂组比较（３分钟），差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）（图１）。而自我评估的勃起持续时间分别为３３、２３和１６分钟，与安慰剂组比较（７分钟），差异也有统计学意义（Ｐ＜０．０５）（图２），但与ＲｉｇｉＳｃａｎ的检测结果有很大的差距。研究同时显示，在服用西地那非１小时后，６９％的患者对药物有效，服用８小时后８２％的患者对药物有效，服用１２小时后仍然有４５％的患者对药物有效（图３）。这一结果提示，西地那非在服用１２小时之后仍然对性活动有影响。

     Ｍｏｎｃａｄａ等专门对西地非那服用１２小时后的作用进行了研究，所有入选的３４例ＥＤ患者均服用１００ｍｇ西地那非。研究分两部分，第一部分每个患者在服用后１小时和１２小时后在４个不同的场合尝试性交；第二部分每个患者仅在服用后１２小时在４个不同场合尝试性交。结果显示，在服用后１小时和１２小时，分别有９７％和７４％的患者成功性交。在第一和第二部分的研究中，服用１２小时后，两部分的性交成功率分别为７７％和７８％，因此，该研究小组认为，西地那非的治疗窗应该延伸至服用后至少１２小时。

     伐地那非作用维持时间报道较少。有报道他达拉非在服用３６小时后，仍能起作用。从现在的研究结果来看，他达拉非的半衰期较长，所以他达拉非的作用持续时间可能也较长。但由于增龄效应，男性在５５岁时，不应期将延长到１２小时甚至１周，所以这一年龄组的大多数ＥＤ患者在２４～３６小时内反复性交存在一定的困难，因此，目前对将ＥＤ药物维持时间作为评估药物效果的作法尚存争议。

    五、小结

     西地那非有较快的起效时间和较长的作用维持时间，最快可在１２分钟之内起效，优于其他两种同类产品，而最近的研究显示，西地那非可维持１２小时以上，为西地那非的治疗开辟了又一个新的治疗窗。了解西地那非的药理特性，在临床上可以更好地掌握治疗时机。因此，笔者建议，在运用西地那非治疗ＥＤ患者时，首先要熟悉和了解药品信息、药品的各种药理学特性，一定要有科学的根据，同时把握循证医学的原则。其次给患者清晰、简明和现实的指导，就如何应用西地那非给予详细说明。还要注意在开始用药时要观察患者的反应，同时告诉患者治疗效果可能会随着反复用药而提高，不良反应会随着反复用药而减少。可以通过不同剂量找到最佳起效时间和维持时间，定期随访病人，并结合心理治疗，以期达到西地那非治疗的最佳效果。相信随着西地那非成功投放市场以及对更多西地那非治疗效应的深入探讨，对ＥＤ的治疗必将带来一场革命性的变化。