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氧博士:发现62年,两获诺奖,无药可医的朊病毒感染是如何被清除的

(2019-08-21 15:09:30)
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第二信使

神经性退行性疾病

老年痴呆症

皮肤瘙痒症

朊病毒

氧博士:发现62年,两获诺奖,无药可医的

朊病毒感染是如何被清除 

朊病毒离我们并不遥远。老年痴呆症、老年皮肤瘙痒症、渐冻症等均与朊病毒相关。

在国外被称为阿尔茨海默氏症、帕金森综合征、肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿氏症等也与朊病毒相关。

朊病毒是一种与艾滋病病毒齐名的病毒,被认为是一种会引发难以治愈疾病的病毒。

但是在氧博士的大量临床观察中发现,氧博士对治疗老年痴呆症、老年皮肤瘙痒症、渐冻症等与朊病毒相关的疾病都有奇效,甚至几滴氧博士就可以快速缓解这些被称为世界难题的疾病症状。这意味着朊病毒已经被不同程度地清除了

随着对氧博士基础研究的突破、临床经验的积累,对氧博士在细胞内发挥第二信使作用是其可以清除朊病毒独特机理的发现,相信氧博士在治疗神经性退行性疾病方面也会取得越来越好的效果。

一、朊病毒

    2019年8月1日,美国国立卫生研究院的研究人员在 JCI Insight 杂志发表研究论文。通过使用反义寡核苷酸(ASO)减慢了小鼠瘙痒病(由朊病毒引起的退行性中枢神经疾病)的进展,并大大延长了小鼠的寿命。这是人类首次成功治疗朊病毒病

      朊病毒(prion virus),严格来说不是病毒,不含核酸仅由蛋白质构成,是一类可自我复制并具感染性的小分子疏水性蛋白质,能引起哺乳动物和人的中枢神经系统病变。
   人类朊病毒病是一种无法治愈的、致命的神经退行性疾病,通常表现为快速展行性痴呆。不管病因是散发性的、遗传性的还是获得性的,也不管临床名称是克雅氏病致命性家族性失眠、或者GSS综合征,所有的朊病毒病均由一个单一的分子机制导致。即都是由PRNP基因编码的朊病毒蛋白(PrP)的构象从其固有折叠形式(细胞朊病毒蛋白或PrPC)到一种自我复制的错误折叠形式(骚痒病朊病毒蛋白或PrPSc)的变化引起的。

二、朊病毒的发现之旅

   1957年,美国科学家盖杜谢克(Daniel Gajdusek,1923-2008年)巴布新几内亚东部高地发现一个土著部落Fore族,Fore族有很多人得了一种被称为库鲁病的怪病,潜伏期较长,前期患者仅感头痛及关节疼痛,继之出现共济失调、震颤、不自主运动,后者包括舞蹈症、肌阵挛等,在病程晚期出现进行性加重的痴呆,神经异常。患者多在发病3~6个月内死亡。

    起初,盖杜谢克以为库鲁病是遗传病,后来他发现Fore族有食用已故亲人的脏器以示怀念的习俗,盖杜谢克经过研究发现,库鲁病是一种经消化道传播的未知致病因子的传染性疾病。

   在盖杜谢克的劝说下,Fore族废除了这一习俗,库鲁病从此绝迹,再未发现新的病例

   因发现了库鲁病这种新型的致病和传播机制,并消除了这种致命性疾病,盖杜谢克荣获1976年的诺贝尔生理学或医学奖。而库鲁病的致病源正是后来被发现的Prion(朊病毒)。

   克雅氏病是一种罕见的主要发生在50-70岁之间的可传播的脑病,受感染的人可以有睡眠紊乱,个性改变,共济失调,失语症,视觉丧失,物理,肌肉萎缩,肌阵挛,进行性痴呆等症状,并且会在发病的一年内死亡。该疾病早在1922年就被发现,但一直不清楚致病原因,也无法医治。克雅氏病发病率非常低,不足百万分之一,目前全世界每年有6000多人患病。

   1982年,美国生化学家史坦利·布鲁希纳(Stanley Prusiner,1942年-)Science杂志发表论文,成功分离出导致克雅氏病的致病因子,并将其命名为Prion(朊病毒)

   1991年,史坦利·布鲁希纳Science杂志发表论文,揭示了朊病毒的致病机制,从而阐明了动物瘙痒症以及人类克雅氏病等致病原因。

   因发现朊病毒及阐述其致病机理,布鲁希纳荣获了1997年的诺贝尔生理学或医学奖。

三、朊病毒的不解之谜

   中心法则,是现代生物学中最重要最基本的规律现代生物学的理论基石,该法则最早由DNA双螺旋结构的发现者之一弗朗西斯·克里克于1958年提出

   根据中心法则,遗传信息的流动方向为:DNA→DNA(DNA的自我复制),DNA→RNA(转录),RNA→蛋白质(翻译),以及逆转录病毒的RNA→RNA(RNA的自我复制),RNA→DNA(逆转录)。

   然而,朊病毒(prion)蛋白质不含有任何DNA和RNA,也就是没有遗传物质,但是却能自我复制和传播疾病。朊病毒是生物,但看起来却又违背了“中心法则”,朊病毒的发现让现代生物学的理论基石摇摇欲坠。

四、阮病毒的致病机制

   1991年,发现朊病毒后的第9年,布鲁希纳成功阐明了朊病毒的致病机制。

   朊病毒(prion)实质是一类具有感染性的特殊蛋白,朊病毒(SC型PrP型蛋白)接触到了生物体内正常的C型PrP蛋白,导致C型的变成了SC型,通过蛋白变构来批量复制自己。

    所以,朊病毒依然是由基因编码的,通过改变正常PrP蛋白的构象来实现自我复制和传播疾病。

还好,现代生物学的理论基石——中心法则不需要修正了

   严格说来,朊病毒这个翻译名称并不合适,因此现在也用朊粒朊蛋白来称呼prion。

五、各种类型的朊病毒

   自朊病毒发现以来,科学家们陆续在人类动物植物真菌细菌中发现了朊病毒。其中人的朊病毒病已发现4种:库鲁病克雅氏病GSS综合症致死性家族性失眠症

    2019年1月21日,西北农林科技大学生命科学学院许晓东课题组在 Nature Communications 杂志发表研究论文,首次发现由病毒编码的朊病毒,该发现将朊病毒从细胞生物扩展到了非细胞的病毒世界,证实了朊病毒在自然界的普遍存在

氧博士:发现62年,两获诺奖,无药可医的朊病毒感染是如何被清除的

六、朊病毒所导致的疾病

    目前,人类已发现多种由朊病毒导致的疾病,如在人类中传播的库鲁病克雅氏病致命性家族性失眠、或者GSS综合征等等,以及在动物中传播的疯牛病羊瘙痒症等等。

   人类的朊病毒病,一旦发病就无药可医,通常在一个月内死亡。动物的朊病毒病,如疯牛病和羊瘙痒症,不但给畜牧业造成巨大损失,而且还会通过使用牛羊肉而传播给人类。

   除了库鲁病,因为发病局限于一个小部落内,部落群众不再食用大脑后,库鲁病也就消失了。而其他的朊病毒仍在人间肆虐,目前全世界每年仍有超过6000人因克雅氏病死亡。1986年在欧洲爆发的疯牛病,除了导致数十万头牛的死亡,还导致数十人被感染而死亡。

七、攻克朊病毒的曙光

   影响绵羊和山羊的骚痒症可适用于啮齿动物,与人类朊病毒疾病密切相关,如目前无法治疗的克雅氏病。因此,羊骚痒症是开发人类朊病毒疾病治疗的一个有价值的实验模型。2019年8月1日,美国国立卫生研究院在 JCI Insight 杂志发表了题为:Antisenseoligonucleotides extend survival of prion-infected mice 的研究论文。在这项最新的研究中,科学家通过使用反义寡核苷酸(ASO)减慢了小鼠瘙痒病(由朊病毒引起的退行性中枢神经疾病)的进展,并大大延长了小鼠的寿命。反义寡核苷酸(ASO)是一种合成化合物,可以抑制特定蛋白质的形成。氧博士:发现62年,两获诺奖,无药可医的朊病毒感染是如何被清除的氧博士:发现62年,两获诺奖,无药可医的朊病毒感染是如何被清除的   

在这项研究中,美国国立卫生研究院的科学家们将ASO注入已经感染了骚痒病的小鼠的脊髓液中,或在注射后几周内用瘙痒病蛋白质进行攻击。美国生物制药公司Ionis Pharmaceuticals专门设计了两种剂量的反义寡核苷酸(ASO1和ASO2),来降低啮齿类动物的正常朊病毒蛋白补给。这两种不同剂量的ASO1和ASO2啮齿动物研究分别在蒙大拿州汉密尔顿的落基山实验室(RML,美国国立卫生研究院过敏和传染病研究所的一部分)和马萨诸塞州剑桥的Broad研究所进行。RML的科学家在感染瘙痒病前14天或感染后7周或15周将ASO1或ASO2注入小鼠体内。接受ASO1治疗的小鼠平均250天没有出现临床症状,比未经治疗的小鼠(137天)长82%,且比未经治疗的小鼠寿命(259对143天)长81%。接受ASO2治疗的小鼠平均272天没有出现临床症状,比未接受ASO2治疗的小鼠(137天)长99%,且比未接受ASO2治疗的小鼠寿命长98%(283天vs143天)。在Broad研究所进行的实验中,小鼠在感染瘙痒病前2周和感染后7周分别接受ASO1或ASO2治疗。这两种ASOs都延缓了啮齿类动物的体重降低。使用ASO1和ASO2治疗的小鼠均比未接受治疗的小鼠寿命长,分别长61%(274天vs170天)和76%(300天vs170天)氧博士:发现62年,两获诺奖,无药可医的朊病毒感染是如何被清除的RML小组还对ASO进行了针对已确诊的朊病毒病的测试,在小鼠感染痒病17周后(接近临床症状开始时)对其进行治疗。接受ASO1治疗的小鼠平均189天没有临床症状,比未接受治疗的小鼠(142天)长33%。它们也显示出较慢的疾病进展,且比未经治疗的老鼠寿命长55%(244天对157天)。研究人员计划将他们对痒病的研究扩展到人类朊病毒疾病。

其他研究人员已经在针对阿尔茨海默氏症、肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿氏症的ASO治疗患者身上看到了有希望的初步结果。

从发现的第一个人类朊病毒病库鲁病以来,至今已62年,人类揭示朊病毒的致病机制至今也已近30年。这项最新研究,向最终攻克朊病毒病迈进了一大步,人类从未如此接近战胜朊病毒!

八、氧博士清除朊病毒的机理:细胞内第二信使的神奇作用

与国外还处于动物实验阶段相比,在大量临床观察中发现氧博士已经在治疗老年痴呆症、老年皮肤瘙痒症等神经性退行性疾病方面取得了良好的疗效。这些病例证实了氧博士对清除朊病毒是有实效的。其原因在于:

 1、氧博士解决了重大科学问题:揭示了缺氧是退行性疾病的主要致病机理
   
缺氧和一氧化氮等活性氧生物利用度降低引发的急性或者慢性氧化应激反应,都可能造成细胞表面受体功能减弱或相应的激素分泌减少,人体正常的细胞代谢紊乱和功能受损是退行性疾病的主要致病机理。朊病毒的形成和神经性退行性病变的根源均是缺氧的结果。

2、氧博士突破了重大核心关键技术:揭示可在细胞内起第二信使作用的外源性低氧化还原电位的活性氧对有效防治退行性疾病的主要治病机理

随着近十几年来对一氧化氮等活性氧,特别是过氧化氢,作为第二信使调节人体细胞内生理活性的研究越来越深入,发现许多激素起作用的原因是直接或间接生成过氧化氢。过氧化氢受到产生位置和抗氧化酶系统的调节,再选择性氧化目标激酶上对氧化敏感的半胱氨酸残基后,形成可被人体还原的二硫键、次磺酸等基团,改变蛋白质空间结构,再引发相关的瀑布效应,最终调节细胞功能。目前,常见的提高人细胞内过氧化氢的疗法有高压氧舱和臭氧自血回输两种方法。这两种方法都能明显提高人体内细胞中起信号因子作用的过氧化氢含量,并且也得到证实对一些致病机理未知或难治的疑难杂症有着显著的疗效。然而,过氧化氢的氧化性很强,过高浓度或偏酸环境极易将蛋白质上的半胱氨酸残基氧化成为不可被人体还原的磺酸或亚磺酸,使得蛋白质丧失功能,反而对人体产生伤害。氧博士是一种更安全有效的外源性摄入的活性氧,即恰好能够起到快速将氧化半胱氨酸残基氧化为可被人体还原的基团,且不会过度氧化并改变蛋白质功能,起到与过氧化氢类似的第二信使作用。在一定条件下,氧博士可以跳过激素调节过程,利用人体自身对起信号因子活性氧的应用,精准改变蛋白质的结构,调节细胞功能,为包括神经性退行性疾病在内的老年疾病的治疗提供新的思路和理论依据。朊病毒作为一种蛋白质,氧博士是可以精准改变朊病毒的蛋白质结构,调节神经性细胞的功能。这是氧博士对老年痴呆症、老年皮肤瘙痒症等神经性疾病具有一定疗效的原因。
  
 3可满足重大需求:注册可在细胞内起第二信使作用的外源性活性氧的有效防治退行性疾病的药物

氧博士可以在体内代谢生成一氧化氮,提高一氧化氮生物利用度,可以成为老年健康难点和瓶颈问题的关键支持技术与产品,是应对主动健康和老龄化科技的创新,可为加快培育新型健康产业提供积极的科技支撑。

目前国内对亚健康与重大疾病发生的生物学关系的研究还缺乏对一氧化氮等活性氧重要性的研究,更没有有效补充外源性活性氧的解决方案和产品。氧博士已基本完成相关基础研究,作为一种成药性基础良好的安全、有效、稳定的产品,通过临床试验验证后氧博士一定会成为主动健康和老龄化科技应对核心技术的新药。

参考内容:

https://insight.jci.org/articles/view/131175


 

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