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乾隆十九年(1754年），新疆准噶尔的首领阿睦尔撒纳被达瓦齐击败，无奈，只得率其部属两万余人投奔清朝，并请求清出兵攻打达瓦齐。乾隆皇帝认为，这是平定准噶尔割据势力，统一西北的大好时机，于是同臣下积极筹划“西征”事宜。他命令兆惠协理北路军务，并总理后方粮饷。这样，兆惠又肩负着重大使命，开始为出征“准部”的军队准备军需物资。乾隆二十年，清军分西、北两路大举进攻达瓦齐。兆惠很想随军出征当先锋，就上奏朝廷，“请同哨探兵进剿”，但未被获准。这时，阿睦尔撒纳的部落奉清廷之命移牧于乌里雅苏台地区，乾隆皇帝遂命兆惠为领队大臣，驻军于此。同年三月，清军在阿睦尔撒纳的协助下，击溃了达瓦齐的军队，进驻伊犁，并擒获达瓦齐。
达瓦齐被平定以后，清朝为进一步削弱“准部”势力，准备用“众建以分其势”的办法，也就是用分区管制即“分而治之”的方法，把厄鲁特蒙古四部“封为四汗，俾各管其属”。但是一心想作“四部总台吉、专制西域”的阿睦尔撒纳，却竭力反对清政府的这一政策。
乾隆二十年八月，阿睦尔撒纳终于兴兵进犯伊犁。当时征讨达瓦齐的清军大部已经撤回，留守该地的定北将军班弟和参赞大臣鄂容安所属部队仅有五百名士兵。在敌众我寡的形势下，伊犁再次失守，班弟和鄂容安在突围时被困，脱身不得，自杀殉国。清政府闻变，于同年十月命兆惠总理北路台站，维护天山北路与内地的通讯联络。十一月，又调他赴西路巴里坤办事，兼理额林哈毕尔噶台站，为进剿阿睦尔撒纳筹备粮饷。乾隆二十一年正月，兆惠闻知定边右副将军萨喇尔自伊犁陷落后回来，就特地赶到特讷格尔（今新疆维吾尔自治区阜康县东），会同萨喇尔商议进剿阿睦尔撒纳。此举深得乾隆皇帝的嘉许，遂命兆惠当参赞大臣，随同达尔党阿出征。
同年三月，清军在定西将军策楞和参赞大臣玉保的率领下，再次收复伊犁。但在追击阿睦尔撒纳时，却中了他的诡计，被他们逃走到哈萨克。乾隆皇帝闻讯大怒，革除了策楞和玉保两人的官职，派达尔党阿出西路，哈达哈出北路，发动一个“钳形攻势”，进击哈萨克，继续追捕，同时，还令兆惠军自巴里坤移驻伊犁，随时准备增援。又于同年五月，授兆惠为定边右副将军。这样，兆惠就由过去主要负责军队的后勤供应事宜，而转化成为直接指挥军队作战的将军了。
清军将领愚蠢无能，屡屡失误，引起了随清军西征的厄鲁特各部“台吉”的轻视——“皆轻之”，结果，渐渐产生了叛乱的“异志”，想利用这一机会搞“独立”统治，原归附清廷的喀尔喀蒙古郡王青衮杂卜又起兵叛清，于是，一场席卷新疆“准部”的骚乱再度发生。辉特部“台吉”巴雅尔首先发难，率其部属劫掠扎哈沁五百余户，而绰罗斯特台吉噶尔藏多尔济假装忠顺朝庭，派人将巴雅尔“叛状”告知兆惠。兆惠立即派宁夏将军和起带索伦兵百余名进剿，并征调吐鲁番伯克莽阿里克等兵集结于辟展，准备征讨巴雅尔，但噶尔藏多尔济及宰桑呢吗、哈萨克锡喇、达什策零和莽阿里克等人皆和巴雅尔串通，和起不知此情，毫无防备，结果被害身亡。随后，杜尔伯特部台吉车棱也背叛清朝。先已逃往哈萨克的阿睦尔撤纳见有机可乘，又卷土重来，集中厄鲁特各部于博罗塔拉河开会，自立为汗。
局势突然的恶化，使清朝在这地区的统治陷入困境，伊犁已处于叛军的重围之中，情况十分危急。兆惠奉将军达尔党阿之命，率一千五百骑兵自伊犁突围请援。十一月启行，叛军前来截击，双方首次交战于鄂垒地区，接着又战于库图齐地区，再度交战于达勒奇地区。兆惠率清军奋勇冲杀，前后消灭叛军数千名。乾隆二十二年正月，兆惠率兵至乌鲁木齐，又遭到大队敌军的围攻。清兵无不以一当百，苦战十余日，也不能杀出重围。军中没有粮食则杀羸马，羸马杀尽，再杀良马。最后军中已无马可骑，将士只得步行于冰雪之中，且战且走，二十二日至特讷格尔。此时将士们又疲劳又饥饿，不能再战了，就“结营自固”，而天又降了大雪，驿站书信联系也断绝了，兆惠军己处于全军覆没的危险境地。幸亏巴里坤办事大臣雅尔哈善派遣侍卫图伦楚率清兵两千人前来增援，于三十日和兆惠会合，叛军始退。乾隆皇帝闻讯，特颁发谕旨，对兆惠大为嘉奖：“兆惠系驻扎伊犁等处办事大臣，适遇厄鲁特等背叛，奋勇剿贼，甚属可嘉。”加封兆惠为一等伯“世袭罔替，并将御用荷包、玉牒、鼻烟壶加恩赏赐”。不久，又授他为户部尚书、镶白旗汉军都统和领侍卫内大臣。
阿睦尔撒纳恐惧极了，只好“仅与部属八人徒步逃入俄罗斯”。乾隆皇帝认为，“逆贼一日不获，西路之事一日不能告竣”。下旨命令“理藩院”向沙皇政府行文，要求把阿睦尔撒纳引渡回来。经过再三交涉，俄国政府才把已患天花病死的阿睦尔撒纳的尸体移交清朝官员验看。
阿睦尔撒纳虽然败死，但厄鲁特叛军却未完全平定，“是年，迎降之鄂拓克等，军过辄复叛，并诱陷都统满福”，他们采取时聚时散的方式，寻找机会袭击清军。“时各贼众聚分四支，每支各一二千，伺间出没”。
乾隆二十三年（1758年）正月，已被授为定边将军的兆惠和副将军车布登扎布奉命进剿厄鲁特叛军余部。乾隆皇帝命令兆惠“毋以其乌合稍众，过疑虑”，要他坚决、果敢地平定“准部”叛乱势力。
兆惠遂将军队分成四路：车布登扎布兵赴博罗塔拉，副都统瑚尔起等兵赴尼勒喀，侍卫达礼善等兵赴齐格特，他自己则领兵奔赴博罗布尔噶苏，四路大军对叛军余部发动双钳蟹形攻势，最后在伊犁会师。在清军的锐利攻势面前，厄鲁特叛军余部纷纷溃逃、被歼，得胜以后，兆惠根据乾隆帝的旨意，遂令清兵，“凡山陬水涯，可渔猎资生之地，悉搜剔无遗”对厄鲁特准部实行过头的“屠杀政策”，清军所到之处，烧杀抢劫，滥杀无辜，使厄鲁特蒙古民众遭受了一场空前的浩劫，“草剃禽弥无噍类”，“凡病死者十之二；逃入俄罗斯、哈萨克者十之三，为我兵杀者十之五，数千里内遂无一人”。厄鲁特蒙古所遭到的这场深重灾难，作为清军统帅的兆惠，是有很大责任的。因兆惠在乾隆皇帝第二次平定准噶尔战役中指挥有功，升为定边将军，封一等武毅谋勇公、协办大学士。乾隆皇帝吸取前次教训，令兆惠率兵4000人，留镇伊犁，维护了边疆统一。同年兆惠又指挥平定镇压回部部落大、小和卓木的反叛。弟名为霍吉占，又名小和卓木，战斗异常激烈，兆惠以少胜多，固守待援，后与援兵一起消灭了大小和卓木的叛军，最著名的是黑水营围战。黑水营，维语称为叶尔羌河，蒙古称为喀拉乌苏。据《钦定平定准噶尔方略》一书中记：“二十三年十月十三日，领兵至通古斯鲁克，遇马步贼众二万余人。我官兵千余人入渡河者仅五百余名，虽有斩获，而马力疲乏，被贼遮围，暂行据导。贼亦掘濠立寨相持，尽夜攻战，阅今三月。贼人初引水灌营，我兵即掘濠渲泄，又以苇扫蔽体来犯，即用火焚烧。又掘沟伏身前进，即乘高击退。”其间，兆惠将军两易战马，俱中鸟枪倒毙，脸与胫部均已受伤。明瑞、福龄的马匹俱陷泥淖中。明瑞的口唇被长枪打伤，官兵力战，浮水渡营，最终取得胜利。乾隆二十七年(1762年)。又当上了协办大学士兼领户部尚书。同刘统勋等勘查江南运河运输，后又去勘查海口，复察直隶河工，事竣还京后，逝世，乾隆二十九年（1764年）十二月二十五日立碑。
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