在脊髓小脑共济失调（SCA）即常染色体显性遗传共济失调的研究中，有一个问题一直困扰着全世界的研究者。为什么在不同的种族人群中出现如此类似的基因突变？

以SCA3为例，又名Joseph病、Machado-Joseph病（MJD），常染色体显性遗传，表现为共济失调，眼睑后退（突眼征），面肌束颤，凝视诱发眼震，以及不同程度的锥体和锥体外系症状和周围神经病变。有关Joseph病的报道最早可追溯至十九世纪中期，在葡萄牙亚速尔群岛一些家族中出现遗传性共济失调疾病，当地人称之为蹒跚病（stumbling disease）。对Joseph病有正式的医学文献记载则始于1972年，Nakano等首次报道移居美国马萨诸塞州南部的葡萄牙移民中有一个遗传性共济失调的家系，为常染色体显性遗传，发病年龄多在10～50岁，临床特征为进行性小脑共济失调、水平眼震、远端肌萎缩、深反射减弱以至消失、四肢远端感觉障碍。经调查发现其发病祖先生活在19世纪末至20世纪初，姓氏为William Machado，住在葡萄牙亚速尔群岛的Sao Miguel岛，后代移居美国马萨诸塞州，故又称之为Machado病。同年，Woods等报道另一个与上述家系表型相似的遗传性共济失调家系，称之为Thomas家系，Woods称之为“核性眼肌麻痹及黑质、脊髓与齿状核变性疾病”。1976年Rosenberg等首次报道Joseph病家系，此家系亦来源于葡萄牙亚速尔群岛的Flores岛，祖先1845年移居美国加利福尼亚州，至1976年该家系已有9代329人，以最早移居美国的Antome Joseph命名，为目前本病已知的最大家系。由于Machado家系最先报道，而Joseph家系为目前最大的家系，故合并称之为Machado－Joseph病（MJD）。

SCA3致病基因定位于14q32.1，整个基因含有11个外显子，在第10个外显子内存在一段多态的CAG重复序列，迄今比较公认的正常范围为12～44次，异常范围为51～86次，绝大多数患者携带一个扩展的等位基因。

迄今世界各地均有SCA3家系报道，约占SCA的40%～60%。近年来，非葡萄牙裔MJD/SCA3家系报告越来越多，且与葡萄牙人无血缘关系，在我国不同地区均有SCA3家系分布，中国汉族人群SCA3约占SCA的60%左右。最初，有学着认为其他地区的SCA3是因为早年葡萄牙水手旅行到世界各地，与当地人通婚，进而将致病基因带到世界各地，还有人不遗余力地希望通过研究SCA3家系的单倍型来追寻其最初的来源。但是，越来越多的学者认为MJD可能为全球性疾病，而非过去认为的是由“旅行性基因”引起。也就是说，SCA3基因的CAG重复序列存在新生扩展突变的风险。

以SCA3为代表的一系列动态突变疾病，存在遗传早现的现象，即后代如携带致病基因，其重复次数有逐代扩展的趋势，发病年龄提前。如果向上追溯，必然某一代的重复次数发生了从正常范围向异常范围扩展的质变。而由于遗传早现的存在，必然会影响某一代患者的生育，按常理说致病突变会逐渐在人群中减少甚至消失，然而，事实上，经过千百年，依然有家系携带致病突变，这一现象说明突变减少的速度等同于新生突变出现的速度，这也就是遗传学所讲的“Hardy－Weinberg平衡”。

综上所述，基因缺陷是全人类需要共同面对的问题，新生突变可能出现在任何一个个体的后代，影响任何一个家庭。

因此，关注罕见病，就是关注每个人，每个家庭的未来。

中国共济失调病友协会 http://webataxia.net/