乳腺癌内分泌治疗

    内分泌治疗是乳腺癌重要的全身治疗手段之一，无论是作为乳腺癌术前的或术后预防复发转移的辅助治疗，还是复发转移后的解救治疗都有十分重要的地位。与化疗相比，内分泌治疗疗效可靠，不良反应较少、较轻，适用于长期辅助治疗和巩固治疗，患者的生活质量明显提高。今年来内分泌治疗在乳腺癌治疗中应用越来越广，地位越来越高，治疗药物也越来越丰富。因此,了解乳腺癌内分泌治疗的发展历程,正确把握乳腺癌的治疗策略,将有助于提高乳腺癌的内分泌治疗效果。

    1.乳腺癌内分泌治疗的历史

    1895年，苏格兰外科医生Beatson率先给1例33岁晚期乳腺癌妇女实施双侧卵巢切除术，使其生存了4年，揭开了乳腺癌内分泌治疗的序幕。20世纪50年代，相继有肾上腺和垂体切除或放射治疗及放射性卵巢去势（Ovarian Ablation,OA）治疗问世。1966年，Jenson等在乳腺肿瘤中分离出雌激素受体（Estrogen Receptor,ER）和孕激素受体（Progestin Receptor，PR），使乳腺癌的内分泌治疗更具针对性，疗效明显提高。1971年引入临床治疗的雌激素受体拮抗剂他莫昔芬（Tamoxifen,TAM），被誉为内分泌治疗的里程碑。20世纪90年代第3代芳香化酶抑制剂（Aromatase Inhibitor, AIs）和诺雷德（Zoladex）等药物性卵巢切除术（medical oophorectomy）制剂先后研制成功，使乳腺癌内分泌治疗进入一个新的时代，并已成为21世纪各期乳腺癌重要的治疗手段之一。目前，乳腺癌常用的内分泌治疗药物有抗雌激素类、孕激素、黄体生成素释放激素类似物(LH2RH类似物) 及芳香化酶抑制剂。

    2.乳腺癌内分泌治疗的机制

    部分乳腺癌的生长与发展受体内激素环境的影响,称为激素依赖性肿瘤。机体内雌激素产生的部位与绝经状况有关,绝经前妇女的雌激素主要由卵巢产生,通过下丘脑2垂体2卵巢轴的反馈机制进行调控:下丘脑→垂体前叶分泌促卵泡成熟素( FSH) 和黄体生成素(L H) →卵巢分泌雌激素和孕激素。绝经后妇女卵巢萎缩,雌激素主要是在外周组织通过将肾上腺分泌的雄激素前体转变而成,由下丘脑2垂体2肾上腺轴进行调控:下丘脑→垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素 (ACTH) →肾上腺皮质分泌雌激素(卵巢功能正常时分泌量少,当卵巢功能减退时分泌量增加) 和雄激素。因为雌激素和可能的其他激素能刺激乳腺肿瘤生长,所以根据以上的作用机制发展一些治疗方法,来达到治疗乳腺癌的目的。如阻断雌激素的合成、降低雌激素水平和部分或全部阻断雌激素受体的活性等。

    3.乳腺癌内分泌治疗的特点

与化疗相比，内分泌药物治疗具有疗效确切、毒性小、使用方便、无需住院、患者易于接受等优点，虽起效慢，但缓解期长，特别适合于激素受体阳性绝经后各期乳腺癌患者的一线治疗选择，其中第三代芳香化酶抑制剂的疗效优于他莫昔芬，其疾病进展时间比他莫昔芬长。

    4.乳腺癌的内分泌治疗

目前，乳腺癌常用的内分泌治疗药物有抗雌激素类、孕激素、黄体生成素释放激素类似物(LHRH类似物) 及芳香化酶抑制剂，主要应用于复发转移的乳腺癌及乳腺癌的术前新辅助治疗和术后辅助治疗。

    1)雌激素受体拮抗剂

　  抗雌激素治疗, 主要用药为三苯氧胺(TAM) ,又叫他莫昔芬，是应用最早、最常用的非甾体类雌激素受体拮抗剂，至今已有数百万乳腺癌患者从中受益。其化学结构与雌激素相似，可在乳腺组织中和雌激素竞争性结合相同的受体，但并不激活受体，从而使雌激素活性降低，抑制癌细胞的增殖。他莫昔芬一直是绝经前后各期乳腺癌雌激素受体阳性患者的首选内分泌治疗药物。大量试验显示，乳腺癌术后给予他莫昔芬治疗5年，复发率和病死率可分别减少25%-47%和16%-26%，对侧乳腺癌发生率减少37%-47%，总的5年、10年无病生存率（DFS）分别提高8.3%和6.5%。术前应用他莫昔芬，其无病生存率和总生存率（OS）均有显著提高。但对于转移性乳腺癌（MBC）则只能提高无病生存率而对总生存率无益^[1]。

    他莫昔芬的副反应主要是其抗雌激素作用在其他器官的表现，主要表现为类似绝经期症状，包括潮红（39.7%）、肌肉关节酸痛（21.3%）、阴道分泌物增多（20%）、乏力（15%）和脂肪肝（62.37%）等^[2]。由于他莫昔芬与子宫内膜细胞表面的雌激素受体结合后，产生弱雌激素样作用，所以长期服用子宫内膜癌的发病风险增高。据此，对服药6个月，尤其是剂量>30mg/d、雌激素受体阳性、绝经后的高危患者，应至少每年作子宫超声检查一次，如内膜厚度>5-8mm（正常上限5mm），应行子宫内膜活检，必要时可与宫腔镜检配合（超声无法发现内膜下病变），以策安全^[3]。目前认为，他莫昔芬引发子宫内膜癌发病风险增高的原因，除与其致癌作用有关外，亦可能是其诱发原有隐性子宫内膜癌发生异常出血而被提早发现使然。事实上，他莫昔芬引发子宫内膜癌的真正发病率并不高，约0.1%-0.2% ,自 1985年Killackey首次报道1例以来，全球仅见140多例报道。甚至有研究表明，他莫昔芬治疗后，子宫内膜癌的发病率并未增加，并不影响其成为雌激素受体阳性乳腺癌患者的首选一线用药^[4]。

    2)孕激素类药物（progestogen）

    孕激素类药物虽然早在1951年就已经有孕激素类药治疗乳腺癌的报道，但应用剂量偏低，有效率不足25%。1973年开始采用大剂量治疗，有效率超过40%，才重新唤起人们的广泛关注。资料显示，孕激素疗效与他莫昔芬相同，他莫昔芬治疗失败后孕激素仍有26%-60%的有效率，但孕激素治疗失败再用他莫昔芬，则有效率仅0.5%。故孕激素主要用于转移性乳腺癌的二线治疗，而少用于术后辅助治疗^[5]。对骨转移，其疗效和止痛作用优于他莫昔芬，应为首选。孕激素的优势在于其有蛋白同化作用，可全面改善患者状态、增进食欲、增加体重、保护骨髓（使白细胞、血小板增多），大剂量应用还可促进合成代谢和正氮平衡，故特别适用于伴有恶液质的晚期患者。但副作用较多于他莫昔芬，除有他莫昔芬相同的不良反应外，还可并发水钠潴留、水肿、月亮面容和糖耐量异常等，但停药后可恢复正常^[5].

    3)黄体激素释放激素类似物（LHRHa）

    黄体激素释放激素类似物具有药物去势作用,于90年代替卵巢切除开始用于临床。已知性激素释放激素的产生，受下丘脑脉冲式释放的LHRH调控，LHRHa与垂体LHRH受体结合导致受体下调，从而抑制LH和FSH的合成和释放，使卵巢分泌的雌二醇降低到绝经后水平，达到可逆性OA的效果（中止治疗3个月后即可月经来潮），且骨质疏松和心血管等副作用较轻。作为绝经前或围绝经期转移性乳腺癌的一线用药，LHRHa有效率37%，雌激素受体阳性者有效率50%^[6]，雌激素受体阴性或绝经后患者亦有一定缓解率(10%)。因此，对耐他莫昔芬的绝经前转移性乳腺癌患者，可先用LHRHa 暂时阻断其月经，再用第三代芳香化酶抑制剂使患者受益^[7]。

    4)芳香花酶抑制剂

    第一代芳香花酶抑制剂——氨基导眠(amin—oglutethimide)最初作为抗惊厥药物用于临床，1969年被使用于临床治疗乳腺癌。除抑制芳香化酶活性外，还刺激肝脏混合功能氧化酶活性，促进雌激素代谢及加速其在血浆中的清除。它能抑制肾上腺所有类固醇激素的合成，起到药物性肾上腺切除的作用。在使用时需要补充皮质内固醇激素，使用不方便，选择性差且毒副作用较大^[8] 。

    第二代芳香化酶抑制剂——福美坦(formes—tane)1993年进入临床使用，其能选择性的与芳香化酶活性部分共价结合，使该酶丧失活性，具有较强的选择性和较少的不良反应。但按推荐剂量使用，其对雌二醇的抑制作用不稳定，且有明显的首过代谢作用，该药必须每月肌注两次，大约有17％ 的患者会出现局部注射反应^[9] 。

    第三代芳香化酶抑制剂在20世纪90年的问世动摇了他莫昔芬在乳腺癌的金标准一线治疗地位。它的作用机制是通过抑制芳香化酶的活性，阻断雄激素转化为雌激素，而这正是绝经后妇女体内雌激素的主要来源，因此，特别适用于绝经后激素依赖性乳腺癌的治疗。

    第三代芳香化酶抑制剂—— 阿那曲唑(anastrozle)、来曲唑(1etrozle)和依西美坦(exemestane)是近年来研究最多且最深入的新一代芳香化酶抑制剂，与第一、二代芳香化酶抑制剂相比，第三代芳香化酶抑制剂抑制全身芳香化酶活性和雌激素水平的效力达97％ 以上 ^[10]，选择性更好，特异性更强，耐受性更好，且无交叉耐药性，不良反应少且对皮质醇或醛固酮代谢几乎没有影响。依西美坦可以不可逆地与芳香化酶结合导致所结合的蛋白酶永久性失活，又称为致死性芳香化酶抑制剂，被分为I型芳香花酶抑制剂。其又具有与甾体类激素相似结构，故又称为甾体类抑制剂。而来曲唑和阿那曲唑对芳香化酶的抑制作用是与其底物竞争性结合，具有可逆性，称为芳香化酶的竞争性抑制剂，被分为Ⅱ型抑制剂。因其不具有甾体类激素相类似的结构，又可称为非甾体内抑制剂。Mitropoulou等 ^[11]研究表明来曲唑可明显降低基质金属蛋白酶MMP-2与MMP-9水平而抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭能力。Ellis等^[12]研究表明来曲唑与TAM相比可明显抑制Ki-67水平，无论HER1和HER2受体状况如何，来曲唑可显著降低PR及雌激素调节蛋白的表达，表明其比TAM具有更强的抗肿瘤增殖作用。

    内分泌治疗已经成为乳腺癌最重要的治疗手段之一,已经从过去用于MBC 的姑息治疗发展到成为综合治疗最重要的组成部分。辅助内分泌治疗的应用大大提高了早期乳腺癌的治疗效果,而内分泌治疗在晚期乳腺癌的合理应用,也显著改善了晚期患者的生活质量并延长了患者的生存期。