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干眼症的药物治疗

(2007-07-25 17:57:47)
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环孢霉素滴眼液

干眼症的药物治疗

 
 
陈祖基

一、概 
    (一)泪膜与干眼
    正常的眼表面覆盖一层泪膜,稳定的泪膜是维持眼表面健康的基础。正常眼表面稳定的泪膜依赖于组成泪膜各层的量和质的正常及泪液动力学的正常。泪膜的各层成分由睑板腺分泌的脂质、泪腺及副泪腺分泌的水样液和眼表上皮细胞分泌的黏蛋白所构成。生成的泪膜通过瞬目分布于眼表面,以提供眼表细胞正常代谢所需物质及带走代谢产物。泪膜通过蒸发及泪小管排泄途径而清除。在泪液的生成、分布、蒸发和清除四个过程中,任何环节发生异常均可导致患者眼表面的改变,从而引起眼部不适症状。干眼(dry eye)是指由于泪液的量或质的异常引起的泪膜不稳定和眼表面损害,从而导致眼不适症状的一类疾病。这其中不仅包括泪液缺乏引起的眼干燥,也包括泪液的量正常而其他原因而致的泪膜不稳定引起的不适症状。流行病学及临床调查发现干眼的发病率远较人们想像的要高。如美国的调查显示,在65~84岁的人群中,有14.6%,即430万的人口患干眼病。在我国至今虽无明确的干眼流行病学调查结果,但基于我国的卫生条件和环境状态,其发病率可能会比美国更高。
    (二)干眼的分类
    关于干眼的分类目前尚无统一的标准。美国1995年国立眼科研究所制定的干眼的分类方法将干眼分为“泪液缺乏型(aqueous tear-deficiency state,ATD)”和“蒸发过强型,(evaporate state)”两种类型。前者主要指泪液生成不足,后者除了包括脂质层异常(如睑板腺功能障碍,meibomain gland dysfunction,MGD)外,也包括瞬目不全引起的泪液蒸发增加等情况。由于MGD所致的脂质缺乏是导致蒸发过强型干眼的主要原因,因此干眼常被简单地分为ATD和脂质性泪液不足(Lipid tear deficiency,LTD)两种类型。其中ATD分为Sjogren综合症(Sjogren’s syndrome,SS)和非SS的ATD。
    (三)治疗原则
    干眼症的发病是多因素,多环节的。其病因多种多样,是机体内部的因素和外在的环境因素共同作用的结果;其病理生理过程也十分复杂,泪液动力学过程中任何一个环节的异常均可导致干眼症,因此,对干眼症进行治疗时,应了解其病因及分类,针对不同的病因和临床类型进行治疗。许多干眼的发生还有一定的诱因,因此在治疗过程中应寻找并去除诱因。
  二、泪液缺乏性干眼的治疗
  水液性泪液不足性干眼(ATD)由各种原因导致泪膜中水液层缺乏而引起,此类患者
除了有明确的眼干燥症状外,检查还发现泪液分泌不足,如泪河窄,Schirmer试验减少,泪膜破裂时间缩短,以及眼表面的损害(虎红或荧光素染色阳性)。对此类患者治疗的主要方法为:①补充泪液,即泪液成分的替代治疗,包括人工泪液及自家血清的应用;②刺激泪液分泌;③激素及免疫抑制剂;④性激素;⑤相关全身疾病的治疗;⑥保存泪液,如配戴湿房镜、行泪小点栓塞等;⑦手术治疗,对严重ATD患者行可腮腺导管移植及颌下腺移植。
    (一)泪液成分的替代治疗(人工泪液)
    1.人工泪液的研究历史
    人工泪液的最早应用始于1908年。早期人工泪液的研究集中在如何延长药液在眼表面的停留时间。最早的人工泪液(如Locke氏液)保持眼表湿润时间仅3~10min。20世纪70年代后,采用类似黏蛋白的聚合物制成的人工泪液,湿润时间可达1.5h;后来,用聚合物制成的缓释人工泪液,湿润时间达到4~8h。一些研究者有在人工泪液内加入各种营养成分,除了湿润眼表,还起到促进眼表面康复的作用。
干眼症的药物治疗发展过程大概可分为四个阶段。第一阶段的治疗目标针对角膜表面泪膜的不稳定。这一阶段的人工泪液含有润滑剂,如甲基纤维素、右旋糖酐等,目的主要为润滑眼表,因此可以将此类人工泪液称为润滑药,但此阶段(20世纪70年代)的人工泪液均含有保存剂。第二阶段的人工?目液可减少角膜细胞的脱落。这一阶段的人工泪液有两个重大的进步:一是20世纪80年代不含防腐剂(保存剂)人工泪液的引入,二是注意到人工泪液中离子成分的均衡,使之接近正常}目液(如表3—3—1中的A)。后来在此基础上增加钠离子含量,减少钾离子含量可更好地减少角膜上皮细胞脱落(如表3—3—1中的B)。第三阶段药物治疗的进展针对杯状细胞密度减少。此阶段的人工泪液为低张溶液,可更好地维持正常杯状细胞密度(如表3—3—1中的C)。第四阶段的进展是促进泪液分泌的药物的研制。 
 

    2.人工泪液中润滑药的种类
    (1)甲基纤维素类:常用的有羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose,HPMC)和羧甲基纤维素(carboxymethy cellulose,CMC)。HPMC的浓度可有0·3%、0.5 %、1.0%、2.O%,CMC的浓度可为O.5%、1.O %。其黏稠度高,可较好地润滑眼表。研究发现在降低眼表面泪液的蒸发率方面,O.5%HPMC比O.1%透明质酸钠效果更佳,因此尤适合重症干眼,如sjogren综合征。
    (2)聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP或polyvidon):常用浓度为2.O%,除了能润滑眼表面以外,还可促进上皮细胞间破坏的细胞间联结修复。
    (3)透明质酸(hyaluroinic acid):常用浓度为0.1%。因其带负电荷可吸收大量水分,可润滑眼表。除此之外,还与纤维连接蛋白结合,通过后者的作用促进角膜上皮细胞的连接和伸展,从而促进角膜上皮细胞修复。
    (4)聚丙烯醇(polyvinylalcohol,PVA):常用浓度为1.4 %。研究发现,含O.1 %的透明质酸钠人工目液和含1.4%PVA的人工泪液其疗效相似,均可降低泪液的渗透压和虎红染色程度,修复角膜上皮,但二者对球结膜的鳞状化生无明显逆转作用。
    (5)卡波姆(carbomer),亦即聚丙烯酸(polyacrylic acid,PA.A):常用浓度为0.1%~O.3%。卡波姆树脂为一种高分子化合物,由连接于聚烯醚上的丙烯酸聚合物构成,最初被应用于化妆品及作为药品制备的乳化剂。卡波姆940为一种水溶性的聚合树脂,临床研究毒明,应用卡波姆凝胶较PVA凝胶在减轻干眼症患者症状和体征方面更为有效,用药频率也较少,但对减少角膜荧光素染色无明显作用。
    (6)右旋糖酐(dextran):常用浓度为O.1%,较少单独使用,多与其他润滑药配伍使用。
    (7)壳聚糖(chitosan):浓度为O.5%。除了润滑作用外,还有止血、消炎、杀菌和促进血管内皮生长的作用。
    3.人工泪液中的特殊成分
    近年来泪液内特殊成分的作用越来越受到重视,现在已认识到泪液中含有多种成分,对维持眼表面的健康十分重要,而补充这些特殊成分是于眼症治疗研究的极具前途的研究方向。现已发现干眼症常伴有以下泪液成分的减少:乳铁蛋白(1ectofer,in)、溶菌酶(1yso—zyme)、乳化过氧化物酶(1actoperoxidase)、转运蛋白(transferrin)、lipocalin(泪液特殊的前白蛋白)及磷酸二酯酶Az(phospholipase A。);以下成分可能有减少:表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)奄内皮素一1(endothelin一1)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblastic growth factor,bFGF)、转化生长因子a及转化生长因子13(transforming growth factor-a,J3,TGF-a,TGF-)3)、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor。HGF)、甲状腺素(thyroid hormone)及视黄醇(retinols)。因此,含有以上一种或多种成分的人工泪液可能是新一代人工泪液研制中的重要创新之处。
    (1)视黄醇(Vit·A)和视黄酸:局部滴用棕榈酸视黄醇可使干眼症结膜杯状细胞密度明显增加,而明显逆转细胞的角化,但对眼表面的炎症反应无作用;目前市售含维生素A人工泪液有优乐沛凝胶。视黄酸(维甲酸)是维生素A的羧酸形式,其作用机理可能包括促进细胞表面糖蛋白的合成,刺激角膜上皮细胞表皮生长因子受体的形成,通过与内源性表皮生长因子结合增多而刺激上皮愈合等。
    (2)含乳铁蛋白的人工泪液:局部应用1%乳铁蛋白可明显抑制干眼模型动物角膜上皮的不完整性。
    (3)含细胞因子的人工泪液:如国内已上市的含bFGF的贝复舒,近期神经生长因子(nerve growth factor,NGF)在神经麻痹性角膜溃疡的治疗中亦具有临床价值。
    (4)含脂质的人工泪液:应用含磷脂(phospholipid)、饱和及不饱和脂肪酸以及甘油三酯的人工泪液治疗,对LTD干眼症患者疗效较佳。
    4.人工泪液研制的工艺问题
    如前所述,保存剂的研究是近年来人工泪液研究的一个重点问题。已有研究证明保存剂(尤目前常用的保存剂为苯扎氯铵,benzalkonium chloride)可破坏角膜上皮细胞间的紧密联结带(zonulae occludentes),使紧密通透性增加,还可与角膜上皮细胞膜的脂质膜结合,使细胞膜对水和各种离子的通透性增加,而降低人工泪液的疗效。目前对三氯叔丁醇的影响尚有争议。缓冲系统的选择也很重要,研究表明,选择NaHCOs作缓冲液优于硼酸钠缓冲液。此外,由于有些润滑药的黏度过高,滴用时可引起不适(如PAA)。因此,有研究在PAA凝胶内加入PVP,从而改变PAA的骨架,降低其黏度,而不降低其疗效。国外有报道一种缓释人工泪液,为一种放置在结膜囊内的高分子嵌体,每天1次;还有应用装有晶体管的泪泵连棼于眼镜架上,将人工泪液通过小管输入结膜囊内。
    5.目前国内常用的人工泪液
    (1)泪然(Tears NaturalII,爱尔康公司):含0.1%右旋糖酐一70,O.3%羟丙基甲基纤维素2 910及硼酸钠、氯化钠及氯化钾,保存剂为0.001 % polyquaternium一1。
    (2)怡然(Isopto Tears,爱尔康公司):含0.5 9,6羟丙基甲基纤维素。保存剂为O.01%氯化苄烷胺(苯扎氯铵)。
    (3)潇莱威(Celluvisc,眼力健公司):含1.0%羧甲基纤维素钠及氯化钙、氯化钾、氯化钠及乳酸钠等。不含保存剂,独立包装。
    (4)利奎芬(Liquifilm Tears,眼力健公司):含1.4 %聚乙烯醇及磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、乙二胺四醋酸。保存剂为0.005 %苯扎氯铵。
    (5)优乐沛凝胶(Hypo Tears Gel,汽巴一视康公司):含10mg(1 000IU)/g维生素A棕榈酸酯(Vit.A palmitate),3.5mg/g聚丙烯酸(Carbomer 980),保存剂为0·lmg/g溴化十六烷基三甲铵(盐溴棕三甲铵,Cetrimide)。
    (6)唯地息凝胶(Vidisic Gel,博士伦公司):含2mg/g卡波姆(分子量为4万),40mg/g山梨糖,保存剂为O.1mg/g溴化十六烷基三甲铵。
    (7)爱丽0.1眼液(Hialid,参天制药):含O.1%透明质酸钠(Sodium Hyaluronate),£一氨基己酸、依地酸钠。保存剂为苯扎氯铵。    、、
    (8)贝复舒滴眼液(珠海东大制药):含2 400AU/ml重组牛碱性成纤维细胞生长因子融合蛋白(bFGF)及聚乙烯醇(PVA)。
    (9)素高捷疗凝胶(Solcoseryl Eye-Gel,瑞士素高大药厂):含20%脱蛋白质的幼牛血清抽取物。
    (10)其他:润舒滴眼液(每毫升含氯霉素2.5mg,玻璃酸钠2mg);正大维他滴眼液(每毫升含硫酸锌lmg,尿囊素lmg,玻璃酸钠2mg)等。
    6.人工泪液使用的注意事项
面对众多品种的人工泪液,临床医生在选择时应熟悉每一种药物的成分、含量、作用机制、优缺点及价格。应该说没有一种人工泪液是完美的,每一种人工泪液都有其特点,有的黏稠度高,保湿性能好;有的能促进角膜上皮修复;有的可逆转上皮细胞的鳞状化生;有的则不含保存剂等等。而每一位干眼症患者的病因、严重程度、眼表面损害情况及经济条件等都不同。只有根据每一位干眼症患者的具体情况,合理选择人工泪液的种类,才能够得到预期的疗效。一般轻症干眼选择黏稠度低的人工泪液,而严重患者则应选择黏稠度高的人工泪液。另外,值得注意的是:不应认为人工泪液滴的次数越多越好。实际上,1天最好不要超过6次,因为过频的滴用眼药会将正常的泪膜完全冲走,相反会加快泪液的蒸发。关于眼膏的应用:除了重症干眼,出现暴露性角膜溃疡以外,一般不主张使用眼膏,因为眼膏的赋形剂凡士林或羊毛脂粘在角膜表面均可导致视朦。
    7.自家血清的应用
    自家血清是一种最好的人工?目液,但由于其制备的复杂和来源的限制,因此应用较少。研究表明,在重症干眼,如Sj6gren~s综合征,自家血清的疗效最佳,可能与其所含多种生物活性成分(如EGF、Vit.A、TGF-p、纤维连接蛋白等)有关。自家血清的制备:抽取患者的静脉血40ml,1 500rpm离心5min,然后用生理盐水稀释至20%再分装至5ml的棕色瓶子内(因Vit.A见光易分解),置于低温避光处(如冰箱内)。注意:所有步骤及所用容器均应无菌。使用时每天滴用6~10次,同时应联合应用其他人工泪液,及其他保存泪液的方法。制备好的自家血清保存于4℃冰箱时,其中的活性成分(EGF、Vit.A、TGF-p)可保存1个月,置于一20℃冰箱时其活性成分可保存3个月。
    (二)增加泪液分泌
    增加泪液分泌的药物有以下几种。
    (1)必嗽平(溴苄环己胺,bromhexine):口服剂量为每次16mg,每天3次,连续服2~3个月,但疗效评价不一。
    (2)匹罗卡品(pilocarpine)和新斯的明(neostigmine):泪液分泌受植物神经支配,而匹罗卡品和新斯的明为拟胆碱能药,可促进腺体分泌。早期有人应用低浓度匹罗卡品滴入口内,以刺激泪液产生;近年来美国、欧洲及日本均有报道口服盐酸匹罗卡品每天9mg,每天3次,连续至少1个月,以此治疗SS,受到良好效果。口服新斯的明15mg,每天3次,对轻症干眼症也可望获得一定效果。
    (3)3一异乙酸一1一甲基黄嘌呤(3一isobutyl一1一methylxanthine,IBMX):为一种磷酸二酯酶抑制剂,可通过增加细胞内cAMP或cGMP(环鸟苷酸)水平而刺激副泪腺的泪液分泌,其作用呈剂量依赖性。临床在干眼症患者应用4周后可明显降低患者泪液的渗透压。
    (4)Eledoisin:为一种内源性泪液分泌刺激药物,曾被用来治疗干眼症及Sj6gren综合征。但由于此药于局部滴用后在眼表面停留的时间较短,限制了其刺激作用的发挥,因而临床应用受到限制。
    (三)抗炎和免疫抑制剂
    近年来免疫和炎症在干眼症发病机制中的作用越来越受到重视。研究发现SS和非SS-KCS患者的泪腺、结膜活检标本内、泪液及眼表面印迹细胞学检查均发现有炎症细胞浸润及炎症反应标志物的表达,炎症反应与干眼症的程度呈正相关,SS最为严重。这种炎症为非感染性的基于免疫的炎症(non-infective immune-based inflammation),其发生的原因可能与性激素水平降低、淋巴细胞凋亡减少及眼表面轻微磨擦所致的损伤一愈合反应有关。抗炎和免疫抑制治疗只适合于有眼表面炎症的中、重度干眼,对于轻症患者不需要应用,主要药物为糖皮质激素及环孢霉素A(Cyclosporine A,CsA)。
    局部可应用各种糖皮质激素眼液,如甲基泼尼松龙眼液、可的松眼液等,浓度以O.1%较好,重症者可用0.5%浓度,点用次数及用药时间视干眼的严重程度,由每天1次到3~4次,炎症减轻应及时减小用药次数及时间,以避免激素引起的并发症。
    1994年开始报道局部应用CsA治疗干眼,其作用机理为抑制泪腺腺泡细胞和结膜杯状细胞的凋亡,促进淋巴细胞的凋亡,抑制眼表面炎症。美国CsA的Ⅲ期临床试验表明,经局部滴用O.05%~0.1%CsA,每天2次,治疗6个月后,干眼症患者眼表面炎症标志物IL-6、CDlla及HLA-DR的表达明显降低,杯状细胞密度明显增加。研究还发现浓度O·05%和O·1%的疗效基本相同,因而推荐0.05%为其治疗浓度。且低浓度CsA对眼部的刺激很小,患者的耐受性较佳。也有作者用1%或2%浓度。
    (四)雄激素治疗   
    研究发现,绝经后的妇女干眼症的发病率明显升高。在泪腺中有雄激素的受体,妇女绝经后,体内血液循环内的雌激素和雄激素均下降,而这些血清内的激素是局部分泌组织敏感性激素的前体。雄激素水平降低是导致SS患者泪腺功能降低的最主要原因。因此,补充雄激素可治疗干眼。在干眼症患者雄激素的作用机制可能为下调免疫活性,对上皮细胞促进某些特殊基因的表达,促进蛋白质的合成,对某些分泌过程有放大作用。早期有研究通过补充生物活性的雄激素来治疗SS,受到良好疗效。近期的研究表明全身补充雄激素在非SS-KCS患者亦有良好效果,已有研究局部应用雄激素以改善泪腺和睑板腺的分泌功能。
    (五)与sjogren’s综合征相关疾病的治疗
    sjogren’s综合征常伴有以下自身免疫性疾病,如发现患者有相关症状应建议患者联合内外科或皮肤科等的治疗。这些自身免疫性疾病包括:类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、多发性肌炎、多发性结节性动脉炎、甲状腺炎、慢性肝胆管硬化、血小板减少性紫癜、高丙种球蛋白血症、巨球蛋白血症、雷诺氏现象、进行性系统性硬化、皮肌炎、间质性肾炎等。
  三、蒸发过强型干眼的治疗
    临床调查表明,在干眼症的构成比中,LTD所占比例较ATD的发病率高,占临床以“眼不适”就诊患者的60%以上。LTD患者因为泪膜中的脂质异常导致泪液蒸发加速,从而引起干眼。导致此类干眼的原因包括睑板腺功能障碍(MGD)、眼表暴露、配戴角膜接触镜。对于暴露引起的干眼,减少暴露十分重要。如通过补充人工泪液、睡前涂眼膏等方法仍无效,则要考虑睑缘缝合或缩小的手术。角膜接触镜所致的干眼常因为角膜敏感性降低,瞬目次数减少所致,补充人工泪液及停戴接触镜常可奏效。MGD是蒸发过强性干眼最主要的原因,它是一类由多种原因引起的疾病,睑缘炎只是其中的一种表现,其病因大致可分为睑板腺分泌不足和分泌充足但排出障碍两种。MGD的治疗包括一系列综合的措施。
    (一)眼睑清洁
    包括热敷、按摩和擦洗。
    (二)口服抗生素
    睑板腺功能障碍可能与睑板腺微生物感染有密切的关系。研究发现,睑板腺中含有大量的棒状杆菌、凝固酶阴性葡萄球菌及丙酸杆菌。丙酸杆菌可以产生蜡脂酶及甘油三酯酶,凝固酶阴性葡萄球菌可以产生胆固醇酯酶。这些酶可以改变睑板腺脂质的成分,产生的游离脂肪酸对眼表细胞具有强烈的刺激性及毒性作用,对泪膜的稳定性也有明显的影响,而胆固醇酯则是慢性眼睑炎发病的重要条件。另一方面可导致睑板腺分泌物的熔点上升,使得睑板腺脂质的黏稠度增加,引起睑板腺导管狭窄甚至阻塞,进一步加重睑板腺功能障碍。四环素(tetracycline)家族为亲脂性药物,不仅具有广谱的抗菌作用,而且还能直接抑制淋巴母细胞的转化;抑制抗体的产生;抑制中性粒细胞的趋化性;抑制补体系统;抑制胶原酶、胰脂酶和痤疮丙酸杆菌酶的活性等。对LTD患者可口服四环素250mg,每天4次;或强力霉素50mg口服,每天2次,连续服用数周到数月。同时应注意眼睑的清洁,否则影响治疗效果。此外,还应注意药物副作用及与其他药物的配伍禁忌,8岁以下儿童、孕妇及哺乳期妇女慎用。
    (三)局部药物
    (1)抗生素眼液:引起睑缘炎的常见菌——金黄色葡萄球菌大都对磺胺类药物耐药,对下列药物可能敏感:妥布霉素、杆菌肽、红霉素、氯霉素及庆大霉素等,可选用敏感抗生素滴眼液点眼。
    (2)抗炎药:糖皮质类激素的应用应谨慎,仅用于炎症反应较重的病例,且不宜长期应用。
    (3)人工泪液:MGD患者常伴有泪膜异常,出现干眼症症状及角膜荧光素染色等异常。此类患者使用人工泪液时宜使用不含保存剂的人工泪液,晚上可在下睑内涂眼膏。
    治疗相关性皮肤病也十分必要,可应用1%的氯林可霉素洗液及其他治疗脂溢性皮炎的香波治疗睑缘炎。
    (4)脂质替代治疗:对睑板腺脂质分泌不足患者,可进行脂质的替代治疗,但目前此类药物尚未见在临床应用。
    (5)雄激素的应用:全身和局部补充雄激素对由于性激素水平紊乱引起的MGD患者可获得良好效果,但其具体作用机制仍有待于深入研究。
    四、泪液动力学异常型干眼的治疗
    引起泪液动力学异常的原因有多种,其中较为常见的是结膜松弛综合征。结膜松弛综合征是指下方球结膜松弛、堆积于下穹隆,甚至暴露于下睑缘以外并引起眼部刺激征的疾病。轻度的改变可导致泪膜不稳定,引起干眼症状,如眼干涩、异物感等;中度的改变可通过阻碍下泪湖泪液的收集排出及阻塞下泪小点吸收泪液而导致泪液清除延缓,泪液清除延缓可导致眼表炎症及间歇性流泪;重度的改变可因结膜的暴露而导致眼痛、边缘角膜溃疡及结膜下出血。对于有眼部刺激征、疼痛、溃疡、结膜下出血的患者可先给予人工泪液、甾体类激素眼药或抗组胺眼药,睡前可配戴治疗性角膜接触镜。如以上方法无效,则要考虑手术治疗。
    总之,干眼症的病因复杂,临床诊断标准不统一,病情严重的判断标准也存在一些差异,因而使其治疗存在一定困难。为简化干眼症的治疗,在临床工作中,对于轻症患者可仅给予人工泪液;中度患者主要应用人工泪液治疗,如疗效不满意则加用二线药物(O.5 9,6CsA),三线治疗方法为泪小点栓塞,最后考虑手术;重症干眼症患者一线药物应选择CsA。
随着干眼症发病机制认识的逐渐深入,今后干眼症的治疗策略将逐渐开始重视。针对干眼症根本的发病机制和各种类型干眼症共同的致病环节,既不仅要治标,而且更重要的是治本。据此,Lemp提出以下的治疗策略,对临床工作有重要的参考价值。见表3—3-2。
 
 

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