血糖水平是人体对应激状态的正常反应，血糖水平升高幅度在一定程度上代表应激的强度。无论是糖代谢正常者还是2型糖尿病（T2DM）患者，在发生急性病时受应激激素（糖皮质激素、肾上腺素等）作用，肝糖输出增加，肌肉等外周组织对葡萄糖的利用减少，血糖水平可进一步大幅度增高，继而引发电解质丢失、氧化应激、心肌损伤、血液高凝、炎症反应等一系列病理过程，加重病情，形成恶性循环。因此，医学界迫切想了解不同人群，特别是危重人群如急性心肌梗死（AMI）和重症监护病房（ICU）患者血糖水平与死亡率关系；糖尿病患者和非糖尿病患者血糖水平与死亡率关系；强化胰岛素血糖控制，使患者血糖达到或接近正常范围，是否可能使患者的死亡率降低，从而改善患者预后。

1 一般人群

    为探讨一般人群血糖水平与死亡率的相关性，Saydah等^[1]将参加第Ⅲ次国家健康和营养调查（NHNES Ⅲ）的>20岁美国成年人完整资料进行分析。结果发现，在一般人群中，血糖水平越高，全因死亡率、心力衰竭和癌症病死率越高。校正潜在危险因素后，与糖化血红蛋白（HbA_1c）<6%成年人相比，HbA_1c≥8%者的全因死亡率的相对危险（HR）是2.59。在已确诊的T2DM患者中，与HbA_1c<6%成年人相比，HbA_1c≥8%者的全因死亡率的HR是1.68，心脏病死亡率HR是2.48。

NIPPON DATA 80研究^[2]选择能代表日本人群的队列，探讨随机血糖水平与死亡率关系。入选9 444例日本成年人，随访17.3年。结果显示，甚至随机血糖在正常范围内，血糖每增加1mmol/L、心血管疾病（CVD）死亡率增加12%（HR=1.12）。血糖升高者（>7.7mmol/L）冠心病、CVD和全因死亡率的HR分别为12.0、4.9和3.5。

    上述证据提示，在美国一般人群中，有无糖尿病的成年人血糖水平与死亡率相关。且血糖水平越高、死亡率越高。同样，亚洲的日本一般人群，甚至随机血糖在正常范围内，血糖水平的升高伴随死亡率的增加。

    目前心内科住院患者中约70%为T2DM患者，而80%的T2DM患者死于CVD。早期的DCCT和UKPDS及其后续试验研究，将T2DM患者较高的死亡率归因于血糖控制没有达标。降压和调脂的临床试验表明，血压和血脂水平控制得越严格，对降低患者死亡率的益处越大。这使人自然联想到采用“强化血糖控制”的方法使HbA_1c达到或接近6.5%或6.0%水平，从而使死亡率降低。

    ACCORD试验^[3]探讨强化治疗使HbA1c达到正常水平是否可能减少心血管事件或是否增加风险。随访3.5年后发现，强化治疗组（HbA1c低于6.0%）死亡率增高了22%（P=0.04）而被迫停止，而且心血管死亡率也显著性增大。亚组分析发现，对>65岁、既往有CVD和基线HbA1c >8.0%的患者，强化降糖后会增大全因死亡率。同时发现，强化降糖治疗使既往无CVD和基线HbA1c≤8.0的患者主要终点事件（心脑血管事件）发生率显著性减少。ADVANCE研究^[4]以格列齐特辅以其它药物强化降糖，平均随访5年后发现，可以使HbA1c控制到平均6.5%；强化治疗组不能降低患者的死亡率，能减少微血管事件发生,延缓糖尿病肾病进展；强化降糖治疗不能减少大血管事件（心脑血管事件）发生。VADT研究 ^[5]随访6年的结果显示，治疗结束时标准治疗组和强化治疗组主要心血管事件无统计学差异，其中心肌梗死、心力衰竭、冠状动脉血运重建、手术和心血管死亡的发生在两组间亦无显著差异，总死亡率相近，但强化治疗组低血糖事件显著多于标准治疗组（强化治疗组21%，标准治疗组10%）。

    ADVANCE和VADT强化血糖治疗的结果是对死亡率无明显影响，ACCORD试验中的强化治疗，使HbA1c低于6.0%的结果是使死亡率增高了22%。上述的临床试验证据，推翻了HbA_1c控制在6.5%或6.0%，可以减少和降低T2DM患者死亡率的理论假设。在推翻理论假设同时，我们感到困惑和不解，对T2DM患者实施强化血糖控制策略本身可能不会直接导致死亡率上升，但是三大临床试验研究对象是病程长、病情较重的患者，他们的情况本身比较特殊。加上研究中所采用的疗法比较激进，容易导致低血糖的出现，因此可能引起了死亡率增加^[6]。

    Ray等^[7]进行了一项荟萃分析，纳入了UKPDS(34和33综合数据)、PROACTIVE、ADVANCE、VADT以及ACCORD共5项随机化对照试验，涉及33 040例受试者，比较强化降糖与标准降糖治疗对死亡与心血管终点事件的影响。结果显示，随访结束时强化治疗组HbA1C水平较标准治疗组降低0.9%，强化治疗组心肌梗死发生率显著降低17%，冠心病事件发生率显著降低15%，脑卒中发生率与全因死亡率无统计学显著性差异。

    刚刚结束的第69届ADA年会上公布的VADT 研究最新结果显示，T2DM强化降糖治疗有病程依赖效应。糖尿病病程在10到15年之间的患者经过强化血糖控制后，主要心血管事件（比如心肌梗死、中风）减少了40%。糖尿病病程在16到20年之间的患者接受强化降糖治疗，并无上述获益。病程超过21年的糖尿病患者，经过强化血糖控制后，主要心血管事件却增加了两倍多。提示，病程在15年之内的糖尿病患者进行强化治疗是合适的，除非有一些禁忌症，比如低血糖。但是，病程在20年以上的患者就不适合强化治疗。

    在ADA年会公布的另一项ACCORD 研究最新分析结果显示，HbA1c<7%这一因素不能解释ACCORD研究中死亡人数的增加，也不能称为T2DM患者死亡的预测因素。另外，新的分析发现HbA1c在>6%的情况下，每升高1%，死亡风险增加20%，提示对于部分患者来说应该将血糖控制的更加严格。在调整了年龄、糖尿病病程、既往心血管病史之后仍是如此。这一分析与流行病学的结果一致，即HbA1c水平越高，死亡风险越高。

    面对上述临床证据，美国心脏病学会（ACC）/美国心脏学会（AHA）/美国糖尿病学会（ADA）联合发布共识指出，需要重新评估T2DM患者的血糖控制目标。对于绝大多数T2DM患者仍需将HbA1c控制在7%以下，以降低T2DM患者远期并发症发生危险。但对于少数患者而言，可能需要将这一控制目标放宽，应根据患者病史及当前治疗治疗方式，制订个体化降糖目标，并对其降糖目标进行适当调整。
2  心肌梗死患者

2.1 心肌梗死患者血糖水平与死亡率

    一项前瞻性研究入选100例接受溶栓治疗AMI患者，按照患者入院时的血糖和HbA_1c水平将患者分成3组。所有患者在入院第4周接受核素心肌运动显影和冠状动脉造影检查。研究结果显示，住院期间患者的血糖水平与死亡率显著相关（P=0.009）,血糖水平与AMI患者心肌缺血等分显著相关（r=0.482,P=0.001）^[8]。Kosiborod等^[9]对16 871例住院的AMI患者进行血糖监测，比较住院期间血糖水平对住院死亡率的影响。结果发现，AMI患者住院血糖水平可以预测住院死亡率，且平均血糖水平与住院死亡率之间存在J曲线关系，持续低血糖和高血糖者，死亡率均增加。

    ACOS研究^[10]对155个医疗中心连续登记的ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者进行分析，在5 866例STEMI患者中，血糖水平<6.6mmol/L者占36.9%、6.6～8.25 mmol/L者为33.1%、> 8.25mmol/L为30.0%。住院期间血糖水平不仅独立与短期（30d）死亡率升高相关，而且与STEMI患者的1年死亡率升高相关。GRACE研究^[11]对13 526例STEMI和非STEMI（NSTEMI）患者进行空腹血糖（FPG）测定。用多变量Logistic回归分析评价患者住院期间FPG与院内和6个月死亡率的关系。结果显示，在STEMI和NSTEMI患者中，FPG升高伴有短期和6个月病死率升高。FPG与短期预后的关系在不同血糖水平是等量增加，并且没有糖尿病和非糖尿病可确定的阈值。
    以往在AMI危险分层时，常将糖尿病史作为判断患者预后的一项指标。糖尿病史对AMI患者预后价值究竟如何，如下2项研究的证据给出了确切答案。

    Goyal等^[12]对有糖尿病史的30 536例STEMI患者，住院期间血糖水平对预后价值比较的2个随机对照试验进行事后分析。结果发现，平均血糖水平可以预测30d病死率（血糖每增加1mmol/L，OR=1.10,P<0.0001）；糖尿病史可以预测30d病死率（OR=1.63,P<0.0001），但校正了血糖水平后，糖尿病史与30d病死率无关（OR=0.98,P=0.72）。该研究提示，AMI患者住院期间血糖水平预测死亡率更强。当血糖≥> 8mmol/L时，不管有无糖尿病史，30d病死率均升高。

    我国学者^[13]对7 446例发病在12h内STEMI患者以入院时不同血糖水平和是否有糖尿病史分成4组，探讨入院时血糖水平和糖尿病史对30d病死率影响。结果显示，入院血糖水平升高的STEMI患者30d病死率显著高于入院血糖水平正常者。入院高血糖是近期预后不良的独立危险因素，糖尿病史与近期病死率无明显相关性。

    上述的临床研究证据提示：①AMI患者住院期间平均血糖水平均高，即使非糖尿病患者血糖水平也如此。证实了“心内科住院患者中约有70%T2DM患者”的调查结果。②尽管有糖尿病史，只有严格控制血糖，AMI患者预后就不会受影响。因为影响AMI预后是患者的血糖水平，而非糖尿病史。③AMI患者住院期间的血糖水平可以独立预测住院死亡率，住院期间血糖水平越高住院死亡率越高。这为“住院的AMI患者应该接受强化血糖控制，使血糖水平接近正常水平”的假设提供了理论依据。④AMI患者住院期间血糖水平与住院死亡率之间存在J曲线关系，住院期间血糖水平高、住院死亡率高，但低血糖也可以增加AMI住院死亡率。这可能部分解释ACCORD试验中，强化血糖治疗使死亡率增高的部分原因。

2.2  心肌梗死患者强化血糖控制对死亡率影响 

    既然AMI患者住院期间的血糖水平越高住院死亡率越高。那么如果我们采取胰岛素强化治疗，使住院的AMI患者血糖降低，是否会降低患者住院死亡率呢？近年来所发表的降低AMI平均血糖的DIGMI2及EHS研究和降低AMI患者餐后血糖的HEART2D研究对强化血糖治疗可以降低死亡率的假设进行了验证。

    DIGAMI 2试验^[14]入选1 253例T2DM合并AMI患者，随机将患者分入用胰岛素将血糖强化控制在接近正常水平组、常规血糖控制组和常规代谢管理组。研究结果显示，与常规血糖控制组相比，胰岛素强化血糖控制可以使患者的血糖降低，但不能降低患者的死亡率。与口服降糖药相比，胰岛素与全因死亡率和CVD死亡率无关，但增加非致死性心肌梗死或卒中发生。

    欧洲心脏调查有关T2DM对心脏影响的研究^[15]，入选4 676例冠心病患者，其中1 425例既往有糖尿病，452例为新发糖尿病，重点探讨不同降糖治疗对血管风险（死亡、心肌梗死、卒中）的影响。与口服降糖药相比，对合并糖尿病的冠心病患者，胰岛素强化控制血糖的治疗，增加了患者1年CVD死亡风险2.23倍；但对新发糖尿病患者，与未降糖治疗相比，降糖治疗明显减少其CVD事件。

    大量流行病学调查和临床观察发现，餐后血糖升高可以增加T2DM患者的大血管和CVD死亡风险，那么降低T2DM患者餐后血糖是否可以使T2DM患者大血管风险和死亡率降低？HEART2D研究^[16] 是一项国际多中心随机对照行研究，比较控制T2DM患者餐后血糖对患者心血管事件和死亡率的影响。研究结果显示，采用餐时胰岛素（速效胰岛素）治疗，T2DM合并AMI患者的餐后2h血糖接近正常水平，与对照组有显著差异（P<0.0001）；但餐后血糖控制组与对照组相比未发现对心血管事件的益处和死亡率的差别。

    但2009年发表的2项研究结果与上述结果不同。Kosiborod等^[17]对美国40家医院收治的AMI伴高血糖（住院期间血糖≥7.7mmol/L）7 820例患者，按照患者入院后血糖水平分层，并且按照是否接受胰岛素强化降低分组。用多变量Logistic回归分析接受胰岛素强化降低治疗是否对病死率有影响。分析显示，AMI住院血糖高的患者，不管是否使用或不使用胰岛素降糖，血糖接近正常者的生存率高。即AMI住院的高血糖患者，血糖越接近正常，病死率越低。Kosiborod等^[18]发表的另一篇有关AMI伴高血糖患者接受胰岛素治疗的文章指出，AMI伴高血糖患者接受胰岛素治疗所出现的医源性低血糖不伴有高死亡率危险。AMI患者低血糖仅见于自然低血糖者，与使用胰岛素所致低血糖无关。

    心肌梗死患者强化血糖控制对死亡率影响的临床试验证据告诉我们，高血糖与死亡率的关系存在着“代谢记忆”，早期严格的血糖控制，可以减轻不良“代谢记忆”。对已经出现AMI病程较长的T2DM患者，严格血糖控制对不良“代谢记忆”影响较小，在强化血糖控制的同时，如果出现低血糖，不仅不能降低患者的死亡率，可能还会对患者预后产生不益影响。

3 危重患者

    既往的研究表明，危重患者即使没有糖尿病也可以出现血糖升高。流行病学调查显示，危重患者血糖水平可以预测死亡率。胰岛素可以使危重患者血糖降低，那么，通过对危重患者血糖控制是否可以改善其预后？胰岛素强化血糖控制对糖尿病和非糖尿病患者的影响是否相同？

    Cheung等^[19]对6 187例危重患者，进行了一项有关血糖水平与死亡率的前瞻性研究。研究结果显示，住院期间的血糖可以独立预测住院死亡率（每增加1 mmol/L，死亡率增加4%）。非糖尿病患者，死亡率伴血糖水平升高更明显。在非糖尿病患者，血糖水平在4.0～5.9 mmol/L死亡率最低。与其相比，血糖水平在8.0～9.9 mmol/L组的死亡危险增加56%（HR=1.56，P=0.04）。随着血糖增加，死亡危险进一步增加。但在糖尿病队列，死亡率增加不明显。该研究提示，无糖尿病患者死亡率随血糖水平的升高而升高，而糖尿病患者则无此现象。

    Egi等^[20]对2个大学医院ICU收治4 946例危重患者进行分析，比较血糖水平与死亡率关系。研究显示，非糖尿病危重患者平均血糖水平的升高伴有ICU病死率的升高。非糖尿病患者血糖水平在8.0～10.0 mmol/L，其病死率是糖尿病危重患者自此血糖水平者的1.74倍（OR=1.74,P=0.01）。当非糖尿病患者血糖水平在10.1～11.1 mmol/L，其病死率是糖尿病危重患者自此血糖水平者的3.34倍（OR=3.34，P=0.009）。用多变量回归分析发现，在非糖尿病高血糖是死亡率强的独立的预测指标，而在糖尿病患者则不然。该研究提示，ICU的糖尿病和非糖尿病危重患者，血糖水平与死亡率关系不同，说明血糖对死亡率影响机制不同。

3.1危重患者强化血糖控制对死亡率影响

    Arabi等^[21]对住院期间血糖水平>6.1 mmol/L的重症监护病房ICU患者进行强化胰岛素治疗，探讨强化血糖控制对死亡率的影响。523例患者随机接受强化胰岛素治疗（血糖目标值为4.4～6.1 mmol/L）或常规治疗组（血糖目标值为10.0～11.1 mmol/L）。研究结果表明，两组ICU患者的死亡率无显著差异（13.5 vs 17.1，P=0.30）。校正了基线特征以后，强化胰岛素治疗不伴有死亡率降低，但低血糖发生率更高（28.6% vs 3.1%，P<0.0001）。

    GICI-HPTU研究^[22]将504例ICU的危重患者随机分配接受强化胰岛素治疗（血糖目标值为4.0～6.0 mmol/L）或常规治疗组（血糖目标值为10.0～11.1 mmol/L），主要研究终点为28d死亡率。研究结果表明，强化血糖控制组和常规治疗组的28d死亡率（32.4%vs 36.6%）和ICU死亡率（31.2% vs 33.1%）均无显著性差异。两组低血糖的发生率分别为8.5%和1.7%。该研究的结论是，将危重患者血糖控制在正常范围内，并不能减少ICU患者的死亡率，反而增加了低血糖的发生率。

    Wiener等^[23]进行了一项荟萃分析，纳入29项随机对照试验，计8 432例危重成年患者。结果显示严格血糖控制组和对照组住院病死率无显著差别（RR=0.93）。用血糖水平分层分析，病死率没有显著差别。严格控制血糖组低血糖危险性显著增加（RR=5.13）。该项研究提示，在危重成年患者严格血糖控制并不能使病死率降低，当增加低血糖的危险。

    NICE-SUGOR研究^[24]纳入估计在ICU连续治疗≥3d的成年危重患者，在入住ICU 24h内，随机使3 054例患者接受强化血糖控制治疗（血糖范围4.5～6.0 mmol/L），3050例患者接受常规血糖控制治疗（血糖范围≤11.0 mmol/L）。研究结果显示，强化血糖控制增加危重成年患者的病死率。ICU内重症患者血糖水平≤11.0 mmol/L者的死亡率低于血糖水平4.5～6.0 mmol/L者。

    临床研究证据提示：① 对危重患者胰岛素的强化血糖治疗对不同的研究对象可能出现不同结果，如糖尿病和非糖尿病、成年人和幼儿的差别。出现这种差别的原因目前尚不清楚。②危重患者出现血糖水平的升高是普遍的，可能是机体应激反应。严格降糖治疗可能不利于患者对应激的适用，应激状态下，血糖较为安全的波动范围或机体对血糖的耐受范围可能是4～10 mmol/L。因此，对于危重患者“全因死亡率”而言，血糖控制并非“越低越好”。③胰岛素强化血糖控制是一把双刃剑，它可以有效的降低危重患者血糖，同时也易于出现低血糖。胰岛素强化血糖控制治疗不能改善危重患者的预后或增加危重患者的死亡率的原因之一可能与低血糖的发生有关^[25]。