ENHANCE研究，在家族性高胆固醇血症患者中，被寄予厚望的Vytorin（依折麦布/辛伐他汀）未能延缓动脉中脂质斑块的生长。在刚结束的2008年ACC年会上，ENHANCE 研究正式公布，文章同时发表在新英格兰医学杂志上[1]。他汀在动脉粥样硬化防治中的地位毋庸置疑，但是人们从未停止对新靶点、新治疗的探索。令人遗憾的是，从Torcetrop到依折麦布，这些新的治疗手段都没有经得住“循证”的考验，但人们不应只是肤浅的了解循证医学的简单结论，我们在扼腕之余理智思考，这个研究为什么会出现这样的结果？我们对脂质代谢的认识又获得了什么？

    ENHANCE研究共720位患者被随机分为2组：363位患者被指定为辛伐他汀组和357位患者为辛伐他汀-依折麦布组。两组之间低密度脂蛋白（LDL）胆固醇基础水平无显著差异（317.8: 319mg/dl; p=0.85）。大约81%入选患者之前已经在接受他汀类药物治疗。两组之间平均颈动脉内膜中层厚度（IMT）测量基础值相似。

    主要测定结果：平均颈动脉IMT从基础值到研究终点的变化为辛伐他汀组0.0058 ± 0.0037 mm，而辛伐他汀-依折麦布组0.0111 ± 0.0038 mm（p=0.29）。以IMT >1.3 mm确定的新斑块形成在辛伐他汀组患者分别为9/320(2.8%), 而辛伐他汀-依折麦布组为15/322(4.7%)（p= 0.20）。治疗组之间在一般颈动脉、颈动脉球、颈内动脉和股动脉平均IMT或平均颈动脉和股动脉IMT值的平均数没有发现显著差异。

    单独辛伐他汀组和辛伐他汀-依折麦布组在心血管临床事件的发生率上没有差异：心血管死亡（0.3%比0.6%），非致命性心肌梗死（0.6%比0.8%），非致命性卒中（0.3%比0.3%）,以及需要再血管化治疗（1.4%比1.7%）(所有p值均无显著差异)。治疗24个月时，平均LDL水平在辛伐他汀组减少为192.7mg/dl，减少39%，在辛伐他汀-依折麦布组减少为141.3mg/dl，减少56% (p < 0.01)。

    两组之间治疗相关不良事件总体发生率基本相似：血清转氨酶连续升高大于或等于正常上限（ULN）的3倍(2.2%比2.8%), 肌酸磷酸激酶升高大于或等于正常上限的10倍（2.2%比1.1%）, 以及肌酸磷酸激酶升高大于或等于正常上限的10倍且伴有肌肉症状（0.3%比0.6%）(所有P值均无显著差异)。两组均无横纹肌溶解症病例报道。

    ENHANCE研究为什么会出现这样的结果？

    ENHANCE研究对象属于低危人群，因而限制了两组之间数据对比的价值。有人可能说，在此研究之前的ASAP研究（the Atorvastatin versus Simvastatin on Atherosclerosis Progression (ASAP) trial）[2]，在325例家族性高胆固醇血症比较80mg 阿托伐他汀和40mg辛伐他汀对颈动脉IMT的比较取得了一个阳性结果。但是仔细析分析这两个研究的对象，有两个方面存在较大差异：第一，在ENHANCE研究中，患者颈动脉IMT基线是0.695毫米，在ASAP的研究中是0.925毫米，。第二，在ENHANCE研究病人，大多确定有一个较长的和更强化他汀类治疗史，比ASAP研究的入选患者早用六年。

    从ENHANCE研究我们能否得出结论，依折麦布加上大剂量他汀能有效降低低密度脂蛋白胆固醇，但不能降低临床心血管事件？不能如此简单的推论。
    第一，颈动脉IMT改变是临床心血管事件的一个有效替代指标吗？在至今为止的34个颈动脉内膜中层厚度与冠脉造影证实冠脉动脉粥样硬化的相关研究中，只有30个显示轻度的正相关。到少有15个调脂治疗测量颈动脉内膜中层厚度改变的临床研究，其中有7个研究比较了各种已知能降低心血管事件的他汀与安慰剂或低剂量他汀相比较，大剂量他汀能延缓或甚至逆转动脉粥样硬化斑块和内膜中层厚度，但没有一个研究能在2年或少于2年能降低临床心血管事件。这种结果可能因为在试验的前1-2年临床获益还没有表现出来[3]。 
    第二，ENHANCE研究81%的患者在此之前10-20年接受了他汀、树脂、依折麦布或这些药物联合强化治疗，这种有利于斑块稳定的长期强化治疗，使得研究中的潜在获益将被减弱。大的脂质斑块池和巨噬泡沫细胞增多都高度预测致死性心梗中斑块破裂的部位和可能性[4]。一种新的假说，调脂治疗耗竭斑块中脂质，使斑块稳定并减少临床事件[5] 。在ENHANCE研究中，颈动脉内膜中层厚度基线平均是0.695毫米，远比ASAP研究的入选患者要薄，ENHANCE研究支持这种假说。

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