在2009年美国糖尿病学会（ADA）科学年会上，关于胰岛生物学及胰岛素分泌领域的研究，仍是参会学者颇感兴趣的内容。
    本期继续特邀与《循环周刊》合作开办美国华人糖尿病学会（CADA）专栏的CADA专家马忠民教授撰稿，从独特视角来解读ADA会议，与您共同关注糖尿病、关注胰岛β细胞。
    由胰岛β细胞分泌的胰岛素是控制机体能量平衡的最重要激素。目前人们已普遍接受了胰岛β细胞衰竭是糖尿病致病机制的核心环节这一理念，因此，揭示胰岛素分泌机制，以及胰岛β细胞增殖、再生及衰竭机制，是治愈糖尿病的关键。
    本届ADA年会就干细胞如何分化为β细胞，其他器官与β细胞的通讯，β细胞的老化与再生及其对代谢需求的应对，内质网和线粒体对β细胞存活的影响，以及人和鼠的胰岛差异等诸多问题进行了广泛探讨。其中以β细胞老化与再生分子机制方面取得的重大进展最引人注目。
1 p16Ink4a：抑制胰岛β细胞增生能力
1.1 胰岛β细胞增生的年龄趋势
    胰岛β细胞增生是一种极为重要的机制，不仅有利于保持内分泌器官胰岛的平衡，而且确保了胰岛β细胞随代谢需求变化而变化。在妊娠和肥胖状态下，由于胰岛素抵抗的出现，胰岛β细胞通过自身增殖来满足代谢需求。此外，高脂食物也可诱导胰岛素抵抗和胰岛β细胞扩增。
    最新研究表明，这种高脂食物诱导的胰岛β细胞扩增只发生于年轻小鼠，年长小鼠的胰岛β细胞无法扩增，因此在高脂食物诱导下会出现高血糖。此外，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）诱导的胰岛β细胞扩增能力也随年龄增长而减弱。
1.2 导致胰岛β细胞受年龄影响的因素
    何种因素导致胰岛β细胞增生和胰岛扩增能力随年龄增长而降低呢？本届ADA年会上报告，p16Ink4a是控制胰岛β细胞增生能力随年龄增长而减弱的关键。
    p16Ink4a是一种蛋白质抑制因子，可抑制细胞周期，诱导细胞老化。2006年，《自然》杂志连续发表的3篇文章已证实，p16Ink4a的表达随年龄增长而增加，并不断累积，最终造成干细胞增殖受抑制。重要的是，人类基因组关联研究表明，p16Ink4a的基因位点与2型糖尿病和胰岛素分泌损伤密切相关。此外，p16Ink4a高表达会直接减弱胰岛β细胞的再生能力。这些研究表明，p16Ink4a表达水平决定了胰岛β细胞的增殖和再生能力。
    加州大学洛杉矶分校拉里·希尔布鲁姆（Larry Hillblom）胰岛研究中心主任巴特勒（Butler）教授在会议发言中指出，p16Ink4a表达水平可作为判断胰岛β细胞增殖和再生能力的生物学指标。
2 Bmi-1和Ezh2调控In4a/Arf基因位点
2.1 关注Bmi-1
    关于p16Ink4a在胰岛β细胞中的表达水平如何被调控的问题，有2位研究者作了较为详细的解答。
    In4a/Arf基因的产物是p16Ink4a 和p19Arf，前者是细胞周期蛋白（Cyclin）依赖型激酶 （CDK）的特异性抑制因子，后者抑制MDM2泛素连接酶的活性，进而抑制肿瘤抑制蛋白p53的降解，两者作用可使细胞增生停止、老化或凋亡。
    加州大学洛杉矶分校Larry Hillblom胰岛研究中心的学者报告了Bmi-1调控In4a/Arf基因位点的研究。Bmi-1是一个多冠状蛋白 （Polycomb protein），抑制In4a/Arf基因位点的表达。在老化的胰岛中，Bmi-1表达降低，失去对In4a/Arf基因位点的抑制，从而导致p16Ink4a高表达，并抑制胰岛β细胞的增殖和再生能力。
2.2 关注Ezh2
    斯坦福大学的学者报告了另一种抑制In4a/Arf基因位点的多冠状蛋白因子——Ezh2，其在胰岛β细胞中的表达也随老化而降低。Ezh2基因敲除小鼠可出现p16Ink4a表达增高，使胰岛β细胞失去增殖和再生能力，因此小鼠表现为低胰岛素症和轻微的糖尿病。当用链脲菌素（Streptozotocin）特异性破坏胰岛β细胞后，Ezh2表达增高，可抑制In4a/Arf基因表达，随之出现胰岛β细胞增生和胰岛细胞量恢复。这项试验清楚地证明，激活Ezh2使之表达，可使胰岛β细胞恢复再生能力。

    图 β细胞的老化、增殖与再生的分子机制
    多冠状蛋白 Bmi-1和Ezh2 在老化的β细胞中表达降低，导致p16Ink4a表达增高，使β细胞失去增殖与再生能力。若能有效激活Bmi-1和Ezh2 在β细胞中表达，就可恢复β细胞的增殖能力，达到治愈糖尿病的目的。
3 结语
    毫无疑问，对β细胞老化与再生分子机制的揭示，是胰岛生物学和胰岛素分泌领域的重大进展，进一步证实了胰岛β细胞衰竭在糖尿病发病机制中的作用。
    本实验室近期研究也发现，激活肿瘤抑制蛋白p53可使细胞周期抑制因子（如p21 和p27）表达增高，从而直接抑制β细胞增殖。这些最新发现提示，激活这些多冠状蛋白，从而降低细胞周期抑制因子的表达水平，以促使糖尿病患者胰岛β细胞再生，可能是一种有效策略。因此笔者预测，发现激活这些多冠状蛋白的因子，并揭示其激活的分子机制，将是未来几年的研究热点。同时，笔者也建议运用聚合酶链反应（PCR）测定p16Ink4a的表达水平，作为预测胰岛β细胞增殖和再生能力的一项指标。
4 更多关注
    抗氧化剂改善β细胞功能
    肥胖和糖耐量异常（IGT）与2型糖尿病密切相关，且肥胖患者体内氧化应激反应增强是导致2型糖尿病的重要病理生理机制。抗氧化剂治疗对2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的保护作用一直是国际研究热点。在本届ADA年会上，中国医科大学附属盛京医院内分泌科韩萍教授报告了α-硫辛酸（一种抗氧化剂）改善肥胖IGT患者胰岛β细胞功能的研究结果。
   

文章来源:  www.365heart.com
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