喜上眉梢的BLOG

先天性肾上腺增生症是妇产科和小儿科医师都会碰到的单一基因疾病。本症代表一群因为制造肾上腺激素的基因发生缺陷而导致的疾病。不同的基因缺陷会导致不同的临床表现，不过最常见的共同症状为患者血中雄性素浓度增高，引起女婴的外生殖器官出现男性化现象，严重者会丧失水份和电解质而死亡。男婴的外生殖器官虽无异常，但如果没有及时诊断，有些也会出现电解质失衡症状，即使患者没有出现电解质失衡，往后也都会出现假性早熟。由于分子生物学的进步，目前我们对于这种疾病的致病机转，基因突变，产前诊断和早期治疗方面，跟过去比较有相当大的进展。

肾上腺激素的合成

肾上腺分泌的激素主要有三种(1) cortisol(肾上腺皮质素) (2) aldoste-rone(留盐激素) (3) androstenedione。这3种激素都是由 cholesterol 经过几种酵素的作用合成的（图一）。皮质素和androstenedione在zona fasciculata／reticularis，而留盐激素则在zona glomerulosa处合成。从cholesterol制造肾上腺激素的酵素共有6种，其中除了3β-hydroxysteroid dehydrogenase（3β-HSD）之外，都是属于cytochrome P450的激素群。

致病机转

制造肾上腺激素的6种酵素基因都有可能产生问题，导致疾病。所有肾上腺激素的酵素基因缺陷都以体染色体隐性遗传疾病的模式传递。换句话说，夫妻两个人如果皆为同一种基因缺陷的带因者，则其小孩有25％的机率会罹患疾病，50％的机率如同父母也是带因者，另外25％的机率则完全正常，没有遗传到缺陷基因。不同基因的缺陷会导致不太相同的表现，其中最常见的是21-hydroxylase (CYP 21)基因缺陷所导致的先天性肾上腺增生症。
Cortisol是一种非常重要的激素，影响其分泌的三个主要因素为压力（stress），画夜的律动（diurnal rhythm）和负回馈（negative feedback）机转。 Cortisol的分泌太多会引发负回馈，抑制肾上腺皮质素刺激素（ACTH）的分泌。身心有压力时，ACTH的分泌会增加，提高cortisol的分泌，cortisol的分泌如果不足（例如两个CYP 21基因都有缺陷）则脑下垂体的ACTH分泌会提高，导致肾上腺的增生肥大，以及cortisol等的前身激素如17-hydroxypro-gesterone和progesterone浓度大幅升高，大量的17- hydroxyprogesterone除了会引发盐分丧失之外，也会被CYP 17酵素作用，形成多量的androstenedione（图一）。 Androstenedione从肾上腺分泌出来后，会被分解为testosterone，造成男性化现象。

临床表现

造成先天性肾上腺增生的疾病中，超过90％的个案是因为继承自父母的两套CYP 21基因都有缺陷而导致的。由于CYP 21基因缺陷的严重度不一，临床上可以区别为三种不同的类型：(1)最严重的为盐份丧失型（salt-losing）。患者的两套CYP 21基因都有严重的缺陷，所以肾上腺大幅增生，17-hydroxy- progesterone和androstenedione浓度大升，而留盐激素不足。女婴的外生殖器官有明显的男性化，如阴蒂肥大，左右两片阴唇互相融合，其外生殖器官兼有男性与女性的特征。另一方面，由于17-hydroxyprogesterone大量制造，而留盐激素缺乏会导致电解质和水分流失。患者可能在出生后4到15天内出现严重的呕吐、腹泻、脱水，如果没有正确的诊断和治疗，宝宝在短期之内就会因心肺功能衰竭而死。女婴由于有外生殖器官的变化，所以一出生就会被产科医师注意到。除此之外由于女婴很早就受到多量男性激素的刺激，所以长大之后其性别认同比较会错乱，同性恋机率较高，在性生活和生育能力方面也较差。男婴由于其本身的睪丸已经分泌有testosterone，所以因肾上腺增生所额外分泌的雄性素并不会影响其生殖器官的外貌，因此不易诊断，通常要等到出现盐份和水份的严重流失后，才会被怀疑是否罹患此症。对于罹病的女婴，除了终生服用皮质素和留盐激素等类固醇，其外生殖器官也需要手术矫正。 (2)第二类为单纯男性化型（simple virilizing）。患者的CYP 21基因缺陷较不严重，至少有一个基因能制造少量的21-hydroxylase，所以血中17-hydroxy-progesterone的浓度只轻微偏高，而且病人也会有适量的留盐激素，不过androstenedione的浓度还是太高，所以女婴的外生殖器官会有程度不一的男性化，不过没有盐份失衡的情形，患者要终生服用皮质素类固醇，并且在适当时机接受外阴的整型手术。患者如果是男婴的话，因为出生时外生殖器正常，而且也没有盐份丧失的情形，除非有作本症的新生儿血液筛检，否则无法在新生儿期诊断。没有治疗的男童会在六个月大到二岁之间长出阴毛，二到四岁时长腋毛，早期时其骨骼和身高的发育会超过正常的男孩，不过因骨头的生长较早停止，所以最后的身高反而较低。(3)第三类属于晚发作型(late onset)。患者的CYP 21基因缺陷最轻微，皮质素和留盐激素的分泌大体上没有问题，患者在青春期以前没有症状，之后因为男性激素的浓度较高，所以会引起不排卵等内分泌失调。患者可能月经不规则，无月经，体毛较多等。其症状与多性卵巢症候群非常相像，可能需要以ACTH刺激试验等作鉴别诊断。治疗方面使用低剂量的皮质素类固醇。男性患者没有症状，不需要治疗。

CYP 21的基因构造与缺陷

制造21-hydroxylase的CYP 21基因位于第6号染色体的短臂，与第四补体基因串连。每一条第6号染色体除了有一套有功能的CYP 21基因外，其附近还有一套没有功能的伪基因，称为CYP 21P(图二)。CYP 21基因的核甘酸排列顺序在1986年被确定。CYP 21基因长3.4 kb，共有9个外显子(exon)，制造出的蛋白质含474个氨基酸(图三)。CYP 21和CYP 21P基因的核甘酸序列有98％的一致性，不过CYP 21P基因上面有将近10个突变，导致基因没有功能。这组CYP 21和CYP 21P基因位于重要组织符合抗原基因（major histocompatibility antigen， MHC）群内 (图二)，因此可以检查绒毛或羊水细胞的HLA型，再与其父母及患者的HLA型作连锁分析，可以产前判定胎儿是否罹病。

先天性肾上腺增生症的基因突变

本症的突变型虽然很多，但大致上分为2大类：(1)大段CYP 21P基因的缺失。CYP 21和CYP 21P基因为前后重复（tandem repeat）的排列，在染色体减数分裂的时候，容易因核甘酸序列配对错误，而使整个CYP 21基因掉失（deletion）。这种情形类似国人常见的甲型海洋性贫血，两套前后重复的α血红蛋白基因容易导致单一α基因的掉失。(2)CYP 21的基因转换（gene conversion）。在核甘酸复制的过程中，两套构造非常类似的CYP 21和CYP 21P基因互相配对，导致复制的错误，使得CYP 21基因的一处或连续一段依CYP 21P的序列复制，引进致病的突变，丧失CYP 21基因的原有功能。依据文献报导，大部份CYP 21基因的缺陷都是属于这一类。台大医院的研究也显示类似的结果。从89条CYP 21异常基因一共找到10种不同的突变型，最常见到的三种分别为codon172 (I172N) atc產ac，第二内显子(intron) 656 c/a甮，以及大段基因掉失或转换 (表一)。 Codon 172 的突变会导致21-hydroxylase活性的中度降低，其外表型为单纯男性化型。第二内显子(intron) 656 c/a甮以及大段基因掉失或转换都会导致21-hydroxylase活性的严重丧失，导致盐分丧失型。

产前诊断

有几种方法可以用来产前诊断：(1)比对胎儿与父母及罹病的哥哥或姐姐的HLA。因为CYP 21基因和HLA基因串连，所以可以利用HLA的连锁分析进行产前诊断。然而这种检查不但费时耗力，而且HLA型常有类似的情况，时常无法确切诊断。(2)测定羊水中的17α-hydroxyprogesterone的浓度。盐份丧失型的个案其羊水里面的17α-hydroxyprogesterone的浓度会升高，不过单纯男性化型患者则不会升高。此外这种检查的诊断时机太慢，通常要在怀孕16周以后才能进行，也是一种缺点。(3)基因诊断。直接探讨基因的掉失和转换，这是最先进的方法。目前最常使用的是利用PCR，直接将胎儿绒毛的CYP 21基因大量复制，然后再以相关的分子生物学的技术检查胎儿的CYP 21基因有没有点突变，大段因缺失或转换，少数情况下可能要使用南氏转移法等加以确认。至于是否所有罹患先天性肾上腺增生症的胎儿都要中止怀孕，答案是未必尽然，因为及早的产前治疗降低对胎儿的伤害至最少。医护人员应基于专业立场，提供家属此症的预后和治疗现况，充分尊重家属的决定。不过会寻求产前诊断的夫妻大部份都是早就身受其害的，因此一旦胎儿被诊断患有此症，大都会要求中止怀孕。事实上，即使女婴罹患此症，如果孕妇从怀孕五，六周即开始服药治疗，女婴的外生殖器官可以没有明显的异常，少数孕妇可能会考虑这种治疗模式。

产前治疗

由于外生殖器官的发育在12周之前即受到男性激素的影响很大，另一方
面患者长大之后的性别取向可能也跟早期血中男性激素浓度有一定程度的相关。为了防止上述先天性肾上腺增生症的问题，如果女婴罹病，应在怀孕5-6周时即开始抑制男性激素的过度分泌。一对夫妻如果早先曾生过罹病的胎儿，则下次怀孕为罹病女婴的机率为25％ X 50％＝12.5％，然而目前最早能够产前诊断的时机为怀孕10周时进行基因诊断，因此会错失外生殖器官发育的关键时刻。为了防止这些问题，夫妻如曾生过这类的胎儿，应该在怀孕5周时即开始每天口服1-1.5 mg的dexamethasone，此药可经过胎盘，进入胎儿血液循环，抑制男性激素的分泌，以免女婴外生殖器官畸型。 Prednisolone因不易穿透胎盘，没有产前治疗的效果。经过产前诊断后，胎儿如果没有罹病或者虽罹病但是为男婴则孕妇可以停药，如果罹病的是女婴则孕妇应该继续服药，并且以其血液或尿液的estriol值追踪治疗的效果。等到宝宝出生后，妈妈停药而宝宝继续服药，这种产前诊断和产前治疗的方式也是可以接受的。