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骨穿:基因3.3% 无突变 附新药详情

(2008-06-19 22:08:33)
标签:

白血病

骨髓穿刺

融合基因

基因突变

染色体

健康

分类: 白血病

昨天在卫生部3楼多功能厅听讲座前,去同一楼的8楼拿到了骨穿报告中的融合基因结果和基因点突变结果,还好,融合基因从07年12月确诊时的74.9%降到今年3月31日的14%,再降到这次6月5号的3.3%,希望尽早变成0.000……%。

08-06-05融合基因报告  08-06-05基因点突变报告

 

不过,基因点突变的结果着实让我吓一大跳。6月5号骨穿当天送样本过来的时候,大夫跟我说点突变结果可能会晚一点出来,这次跟融合基因结果一块出来,让我没有什么心理准备,大夫找了好久找到结果,由于要先登记,结果有时候被登记本盖着,半遮半掩的,所以我首先看到的结果是后面几个字:有突变点。看到这几个字,倒吸几口凉气。因为融合基因有突变点就意味着可能对格列卫耐药了,就要试验其他的新药了。强屏呼吸在登记簿上签了字,赶快拿过来仔细一看,晕,原来前面还有3个字:未显示有突变点!

 

08-06-05骨髓象报告

 

另外,把之前拿到的骨髓象结果一并贴出。与前几次相比,这次的骨髓象简洁清爽了很多,原始细胞、幼稚细胞的中幼晚幼都没有了。骨髓增生也降到I级了,以前都是III级。具体怎么解读还得看大夫怎么说,今天预约了下周二江大夫的号。

 

这次的骨穿报告就差染色体了,但愿不要见到t(17,22)呀!真是考验心理承受能力。

 

提到这个基因突变导致格列卫耐药的问题,就不得不说现在治疗慢粒的新药,目前大规模试验和获批上市的是第二代药,对付不同的突变点,主要包括BMS(百时施贵宝)公司的达沙替尼Dasatinib (商品名SPRYCEL, BMS-354825),和尼罗替尼Nilotinib(SPRYCEL, AMN107),以及惠氏(Wyeth)公司的博舒替尼Bosutinib(SKI-606)。由于还有第二代药无法对付的突变,于是又出来第三代药:VX680、PHA739358和XL228。这有江倩大夫在年初的介绍。http://www.biotech.org.cn/news/news/show.php?id=58771

 

下面贴一篇老张今年4月发的总结文章。上次在玉渊潭病友聚会幸会老张,他入组了SKI-606试验。

http://www.hscbbs.org/bbs/dispbbs.asp?boardID=144&ID=30301

 

从治疗慢粒的药物层出不穷,看治疗方向和前景

 

1999年格列卫的出现,开创了治疗慢性粒细胞性白血病分子靶向治疗的时代,这是一个里程碑式的发现。既往最好的Ph+ CML治疗方法――骨髓移植5年生存率62%,而根据大型国际临床研究(IRIS)结果显示:使用格列卫治疗慢性初诊的CML患者因CML疾病而导致的5年死亡率<5%。目前格列卫已经成为国际上一线治疗慢性期成人Ph+ CML的首选治疗方法。

 

格列卫与其它治疗相比,具有其独到的优点:高效,低毒,口服方便,应用简便安全。目前无论是CML慢性期,还是加速期、急变期,格列卫的血液学及细胞遗传学疗效均超过已有的各种非移植治疗手段,并与其它药物无交叉耐药。随着临床的深入,发现确诊后,服用格列卫越早的患者,病情越稳定,越能尽早地达到遗传学和分子学的缓解,这无疑延长了患者的生存期。但是也出现了一些耐药的病历(早期的耐药可以从DNA序列分析-ABL点突变中发现)。

 

如果格列卫称为第一代酪氨酸激酶抑制剂,那么随着格列卫耐药的出现,第二代酪氨酸激酶抑制剂应运而生,最先出现的是Dasatinib (SPRYCEL, BMS-354825),中文名称达沙替尼和Nilotinib(SPRYCEL, AMN107),中文名称尼罗替尼。目前尼罗替尼的临床实验在国内已经结束,而达沙替尼的临床实验刚刚开始,目前北京人民医院、上海瑞金和广州南方医院已经开展了达沙替尼对慢性期CML患者的试验,大致的入组条件是服用格列卫一年以上,出现耐药迹象的患者。

 

而最具亮点的是美国惠氏公司的双重Src/Abl激酶抑制剂SKI-606。生物化学分析结果显示,其抑制Bcr-Abl磷酸化能力强于IM 200倍。与IM和Dasatinib不同的是,SKI-606对c-kit和PDGFR没有显示出抑制作用,而这种选择性的抑制可提高药物的安全性。

 

SKI-606治疗18例复发或难治的CML-CP患者的I期临床试验结果显示:患者经过治疗1个月,7例达到CHR,继续治疗12周,3例达到 CCyR,1例达到mCyR。7例有突变的患者中,6例达到CHR。与SKI-606相关的(n=15, G1/2)不良反应包括:腹泻(87%)、恶心(33%)、呕吐(20%)、腹痛(13%)、皮疹(13%)、虚弱(13%)、AST/ALT水平升高(7%)。

 

目前国内多家医院开展了SKI-606的临床实验。现在接收慢性期CML患者,大致的入组条件是:服用格列卫全剂量600mg-800mg4周以上,疾病无法缓解,疾病分期仍为慢性期;连续2周白细胞进行性升高、血象异常等,有疾病进展现象; ph+染色体;定量融合基因无缓解;期间ph染色体和荣丰和基因必须均是阳性;如果附有近期融合基因基因点突变结果更好;必须持有经治的格列卫注册医师出具的服用格列卫以及剂量的证明或者医嘱。北京301医院、北京协和医院、上海瑞金医院等具有此临床实验项目。北京301医院负责SKI606项目的刘医生,电子信箱scorcese@163.com。上海瑞金医院是郑医生负责。

 

由于第二代酪氨酸激酶抑制剂都对T315I 突变型无效,开发第三代可抑制T315I突变型的抑制剂是近几年研究的重点。其突出代表就是MK-0457。MK-0457 (VX-680) 是Aurora激酶(AK) A, B, C的小分子抑制剂。体外实验表明,MK-0457不但抑制AK,也可抑制BCR-ABL和Jak2等酪氨酸激酶的活性。MK-0457通过诱导细胞凋亡和阻断细胞周期可抑制多种肿瘤细胞株的生长,尤其是可明显抑制白血病动物模型中白血病细胞的生长。更令人瞩目的是MK-0457不但可以抑制野生型和突变型BCR-ABL,还可显著抑制T315I BCR-ABL 突变细胞株。其IC50只有1nM。令人振奋的MK-0457 体外实验结果促使人们加速其临床试验研究。在本届大会上,MD Anderson 癌中心的Giles 教授报告了MK-0457 治疗难治性CML的Ⅰ 期临床研究结果。结果表明,在15例CML患者中,MK-0457对所有T315I突变CML患者都有效。经MK-0457 治疗的CML患者中,达到MHR 1例, mHR 4例, CCyR 1例, PCyR 2例和mCyR 1例。临床疗效好的患者BCR-ABL融合基因表达明显被抑制。部分患者出现与抑制AK机制有关的骨髓抑制,但所有患者均未见与药物有关的非血液系统不良反应。上述结果表明,MK-0457是第一个治疗T315I突变等高度难治性和预后不良CML的有效抑制剂。人们期待着其Ⅱ期和Ⅲ期临床试验及与其它 BCR-ABL抑制剂联合应用的试验结果。

 

除了MK -0457,还有其他一些新的激酶抑制剂正在开发中。AP24534和 AP24163是Bcr-Abl和SRC的抑制剂,前者抑制野生型和T315I点突变的激酶活性的IC50分别为3 nM和31nM,抑制突变BaF3衍生细胞株的IC50分别为2 nM和14nM。细胞增殖的抑制直接与细胞Bcr-Abl磷酸化的降低相关。IPI-504是一种新型的口服速效Hsp90抑制剂。它可以延长含有 T315I突变的CML小鼠模型的生存期。彭聪等用CML骨髓移植(BMT)模型来研究IPI-504对白血病干细胞的作用。结果显示,与IM相比,IPI-504无论在体外还是体内,都明显抑制T315I点突变白血病造血干细胞的生长,但不抑制正常造血干细胞的生长。此外,他们还发现,IPI-504还可明显抑制T315I突变的B-ALL。因此,通过抑制Hsp90来清除突变的酪氨酸激酶成为一种新的治疗战略。IPI-504非常有希望成为治疗IM耐药患者干细胞和与其他药物联合应用的一线药物。

 

从上述的情况看,治疗CML新药的开发进展速度是十分惊人的,而且针对性越来越强,效果越来越好。这也更加说明了治疗CML的方向是药物治疗。这是所有CML患者的福音。所以我希望广大CML患者保持良好心态,积极治疗,我们的治疗前景是光明和美好的。

 

但是这些新药的价格昂贵,是国内患者无法承受的。在这里我们慢粒患者强烈呼吁国家加快医改步伐,并把我们这些大病患者无法承担的治疗费用问题切实解决。

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