人调节性T细胞的表型特征与功能机制及临床意义！

 

人调节性T细胞（Regulatory T cells，简称 Treg）是一类具有免疫抑制功能的 T 细胞亚群，主要功能是维持免疫系统稳态、诱导免疫耐受，防止过度免疫反应对自身组织造成损伤。它们在免疫调节中起核心作用，与多种疾病（如自身免疫病、肿瘤、移植排斥等）的发生发展密切相关。

 

一、定义

 

调节性 T 细胞（Treg）是 CD4T 细胞的一个特殊亚群，通过主动抑制效应 T 细胞的活化与增殖，维持免疫耐受（对自身抗原无反应）和免疫平衡（避免免疫过度激活），是免疫系统“自我约束”的关键执行者。

 

二、分类

 

根据来源和分化环境，Treg 可分为两类：

 

1、自然调节性 T 细胞（nTreg）

 

主要在胸腺中发育成熟，故又称“胸腺来源 Treg”。

 

占外周血 CD4T 细胞的 5%~10%，是维持自身免疫耐受的核心群体。

 

2、诱导性调节性 T 细胞（iTreg）

 

由外周初始 CD4T 细胞在特定微环境（如肠道、脾脏、炎症部位）中诱导分化而来，故又称“外周诱导 Treg”。

 

主要在局部组织中发挥免疫抑制作用，例如肠道黏膜中可诱导 iTreg 以应对共生菌群抗原，避免过度免疫反应。

 

三、表型特征

 

Treg 的典型分子标志物是CD4CD25Foxp3，三者共同构成其核心表型：

 

CD4：属于辅助性 T 细胞谱系，区别于 CD8细胞毒性 T 细胞。

 

CD25：高表达 IL-2 受体 α 链（CD25），可竞争性结合 IL-2（效应 T 细胞活化必需的细胞因子），抑制效应 T 细胞增殖。

 

Foxp3：叉头框蛋白 P3（Foxp3）是 Treg 的“功能开关”—— 作为转录因子，它直接调控 Treg 的分化、稳定性和抑制功能，若 Foxp3 表达缺失，Treg 将丧失免疫抑制能力。

 

此外，Treg 还表达多种辅助抑制分子，如：

 

CTLA-4（细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4）：通过与抗原呈递细胞（APC）表面的 CD80/CD86 结合，阻断效应 T 细胞的共刺激信号。

 

GITR（糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体相关蛋白）：参与维持 Treg 的稳定性和功能。

 

LAG-3（淋巴细胞活化基因 3）：抑制 APC 的抗原提呈功能。

 

四、主要功能及机制

 

Treg 通过多种机制抑制效应 T 细胞（如 Th1、Th2、Th17 细胞及细胞毒性 T 细胞）的活化，具体包括：

 

1、分泌抑制性细胞因子

 

释放 IL-10、TGF-β、IL-35 等细胞因子，直接抑制效应 T 细胞的增殖和细胞因子分泌。

 

2、消耗局部 IL-2

 

高表达 CD25（IL-2 受体），优先结合环境中的 IL-2，导致效应 T 细胞因缺乏 IL-2 而无法活化增殖。

 

3、干扰抗原呈递细胞（APC）功能

 

通过 CTLA-4 与 APC 的 CD80/CD86 结合，不仅阻断效应 T 细胞的共刺激信号，还会诱导 APC 表达吲哚胺 2,3 - 双加氧酶（IDO）——IDO 可分解色氨酸，抑制 T 细胞增殖。

 

4、直接杀伤效应 T 细胞

 

分泌颗粒酶 A/B 和穿孔素，直接诱导效应 T 细胞凋亡。

 

5、代谢干扰

 

产生腺苷（通过 CD39 和 CD73 酶催化），抑制 T 细胞活化；或通过消耗局部葡萄糖，破坏效应 T 细胞的代谢环境。

 

五、发育与分化

 

1、nTreg 的胸腺发育

 

胸腺中，未成熟 T 细胞（胸腺细胞）通过 TCR（T 细胞受体）与胸腺上皮细胞表面的“自身抗原肽 - MHCII 复合物”高亲和力结合，同时接受 IL-2 等细胞因子信号，诱导 Foxp3 表达，最终分化为 nTreg。

 

这一过程确保 nTreg 能识别自身抗原，从而特异性抑制针对自身组织的免疫反应。

 

2、iTreg 的外周分化

 

初始 CD4T 细胞在局部微环境中（如肠道、炎症组织），受抗原刺激（如自身抗原、共生菌群抗原）、细胞因子及共刺激信号调控，诱导 Foxp3 表达，分化为 iTreg。

 

例如，肠道中，菌群代谢物（如短链脂肪酸）可促进 iTreg 分化，维持肠道免疫耐受。

 

六、临床意义

 

Treg 的功能异常或数量失衡与多种疾病密切相关，其临床应用潜力也备受关注：

 

1、自身免疫病

 

Treg 数量减少或功能缺陷会导致免疫耐受打破，引发自身免疫病。例如：

 

类风湿关节炎患者外周血 Treg 比例降低，抑制功能减弱，导致关节滑膜的过度免疫损伤；

 

系统性红斑狼疮患者 Treg 的 Foxp3 表达不稳定，无法有效抑制自身抗体产生。

 

治疗思路：通过输注体外扩增的 Treg 或促进内源性 Treg 功能，重建免疫耐受。

 

2、肿瘤

 

肿瘤微环境中常富集大量 Treg，它们通过抑制抗肿瘤 T 细胞的活化，促进肿瘤生长。例如，黑色素瘤、乳腺癌等肿瘤中，Treg 比例越高，患者预后越差。

 

治疗思路：通过药物清除 Treg或阻断其抑制功能，增强抗肿瘤免疫。

 

3、器官移植

 

移植后，Treg 可抑制针对移植物的免疫排斥反应（如 T 细胞对移植物抗原的攻击）。

 

临床尝试：输注供者或受者来源的 Treg，可降低肾移植、肝移植的排斥风险，延长移植物存活时间。

 

4、感染性疾病

 

Treg 的“双刃剑”作用：一方面可限制感染引发的过度免疫损伤（如病毒感染导致的组织炎症）；另一方面可能抑制对病原体的清除，导致感染慢性化（如 HIV、乙肝病毒感染中，Treg 可能促进病毒持续存在）。

 

七、可塑性

 

Treg 并非完全稳定，在炎症或细胞因子紊乱的环境中，部分 Treg 可能丢失 Foxp3 表达，转化为具有促炎功能的效应 T 细胞，这种“可塑性”可能加剧自身免疫病或肿瘤进展，是当前研究的热点。

 

总之，调节性 T 细胞是免疫系统的“刹车系统”，其功能的精准调控对维持健康至关重要，也为多种疾病的治疗提供了潜在靶点。

 

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