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269.《大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识》(2019)要点

(2019-12-01 15:40:02)
标签:

大剂量甲氨蝶呤

亚叶酸钙

解救疗法

《大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识》2019要点

 

甲氨蝶呤MTX)为一种干扰叶酸代谢的抗肿瘤药,其结构与叶酸类似,通过竞争性抑制细胞中二氢叶酸还原酶(DHFR)的活性,阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸,使胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷酸合成中的一碳单位转移受阻,抑制肿瘤细胞DNA和RNA的合成,从而抑制肿瘤细胞的增殖和复制。大剂量MTX(HD-MTX)血药浓度明显增加,既可以透过血脑屏障,又可以达到血运不佳的实体肿瘤,通过被动扩散进入细胞质内。目前,HD-MTX广泛应用于急性淋巴细胞白血病(ALL)、骨肿瘤、淋巴瘤等。对于提高原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)无病生存率,降低患儿ALL髓外白血病的发生,降低伯基特淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤中枢侵犯,提高总体生存率均起到关键作用。大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救(HD-MTX-CFR)疗法中应用的MTX剂量属于致死量,在增加细胞毒作用提高抗肿瘤疗效的同时,也会出现极为严重的骨髓抑制及多脏器功能衰竭等损伤,合理的甲酰四氢叶酸钙(CF)解救和水化碱化显得尤为关键。

 HD-MTX-CFR治疗恶性肿瘤的作用机制

1.1  HD-MTX的定义及作用机制

MTX多数剂量达到>20mg/kg或500mg/m2,比常规剂量大10倍以上;也有剂量>40mg/kg或1000mg/m2 比常规剂量大20倍以上为HD-MTX。HD-MTX静脉 滴注维持在4~24h,滴注结束时MTX血清峰浓度至少达到100µmol/L。值得注意的是,即使应用20mg/kg500mg/m2对于患者也是致死性剂量,必须使用合 适剂量的CF进行解救。 HD-MTX的基本原理为利用长时间连续滴注高浓度的MTX,使血液中MTX峰浓度达到100~1000µmol/L 以上,血液中高浓度的MTX进入肿瘤组织后,顺浓度梯 度被动扩散穿透肿瘤细胞膜进入细胞内,使细胞内MTX 浓度提高数倍或数十倍,从而克服肿瘤细胞对MTX的耐药性,达到治疗的目的。

1.2  CF解救的必要性和机理

HD-MTX的抗肿瘤疗效明显高于常规剂量(≤ 500mg/m2),但同时毒性更大,以神经毒性表现最为突出。MTX的毒性大小与高浓度药物在血中持续时间长短呈正相关,即时间愈长,毒性愈大。此外, MTX治疗疗效指数低,个体化差异大。因此,必须有严格的水化、碱化、CF解救、MTX血清浓度监测及不良反应处理等一系列措施,其中CF解救是保证患者生命安全的最主要措施。使用CF能解救致死剂量 MTX作用下的正常组织细胞,减少MTX对正常细胞的杀伤作用,降低发生严重骨髓抑制、肝、肾和神经毒性,最重要的是正确掌握应用CF解救的时间和剂量,由此才能安全地应用HD-MTX治疗。

2  HD-MTX-CFR的药物剂量、输注方法及其水化、碱化

2.1  MTX的药物剂量和剂量强度的关系

Cmax和AUC显示良好的线性相关。 Cmax与组织治疗反应率和肿瘤治疗的缓解率有关,AUC则多与药物不良反应密切相关。合理的Cmax(700~ 1000µmol/L)和AUC[4000~7000µmol/(L×h)]提示更高的组织有效率,并且临床严重不良反应发生率低;而高于12000µmol/(L×h)的AUC显著提高了严重毒性反应的发生,且这类毒性反应与Cmax无关。

2.2  MTX剂量及联合用药推荐

淋巴系统肿瘤对MTX较骨肉瘤敏感,HD-MTX为ALL和非霍奇金淋巴瘤(non- NHL)治疗方案中不可缺少的组成部分,剂量范围是1~8g/m2MTX总量的1/10在30min内静脉滴注,以期达到MTX血清峰浓度,其余9/10在23.5h内滴注, 保持MTX血清稳态浓度。低危NHL推荐MTX1g/m2 静脉滴注,MTX总量在6h内滴完即可。

2.3  HD-MTX-CFR输注方法与水化、碱化

HD-MTX-CFR方案对尿量和尿液pH值均有严格要求。通过水化达到合适的尿量和尿液pH值建议为水化液体总量推荐每日2500~3500mL/m2 至少于MTX静滴前12h开始水化,并持续至MTX静滴结束后24~48h。碱化尿液建议使用碳酸氢钠注射液,常规剂量是每升水化液体中含5%碳酸氢钠注射液65~80mL。

3  MTX的血清药物浓度监测及常规CF解救

3.1  常用MTX血药浓度测定法的原理

各种分析测试方法的优缺点汇总,见表1。

3.2  各监测点药物浓度值的临床意义及常规CF解救方案

3.2.1  各监测点药物浓度值的临床意义   血药峰浓度即MTX静脉滴注即将结束时的浓度,被认为与治疗效果有关。在成人ALL的治疗中,研究认为血药峰浓度>48µmol/L才能发挥最佳的抗肿瘤效果。 在骨肉瘤治疗中有研究表明,MTX峰浓度超过 700µmol/L的患者拥有更好的组织学反应和更高的5年生存率。但药物峰值浓度若达到1500µmol/L以上,因为会导致严重的血液毒性和肝、肾毒性,不仅明显提高了用药风险,也使得后续治疗的依从性下降,单位时间内药物使用不足,从而对预后产生不良影响。 MTX血药浓度的监测时间点可以根据需要有所不同,建议至少必须每日监测1次,直至MTX血药浓度达到安全范围。

3.2.2  常规CF解救方案    尽管首次CF解救的时间 因不同瘤种和使用剂量的不同而有所差异,但必须在开始MTX滴注后24~42h内或滴注结束后6~18h 进行首次解救。大部分的HD-MTX-CFR化疗方案推荐的CF剂量为12~15mg/m2 6h/次, 共10~12次, CF用药途径建议选择静脉滴注或肌肉注射,无明显消化道反应患者也可以选择口服,但其疗效没有肌肉注射可靠。对于MTX清除能力正常的患者,每次CF解救剂量达到10~15mg/m2时已经完全能够满足解救需求。但对于肾功能不全患者,则需要适当提高CF的每次解救剂量来保证患者的安全。

3.3  根据各监测点血药浓度的个体化解救方案

3.3.1  MTX排泄延缓的处理   若临床发现MTX排泄延缓,可以通过充分水化、碱化尿液,增加 CF解救的剂量和频率进行处理。

3.3.2  CF解救的剂量和时间   提高CF解救效率的方法通常为每次增加解救 的给药剂量。另外,CF解救可能存在有“过度解救”的担忧,虽然CF解救主要针对正常细胞而非肿瘤细胞,但较高剂量的CF有可能影响抗肿瘤疗效,一项 445例ALL患儿的治疗数据显示,将解救的CF剂 量翻倍可导致肿瘤复发风险提高22%(95%CI:1%~49%,P=0.037)。对于出现MTX延迟排泄或超高MTX血药浓度的情况下,建议根据个体化血药浓度指导CF解救用量和频次,可以根据MTX时间血药浓-CF解救量列线图来确定CF用量和频次(图1)。建议使用静脉滴注或者肌肉注射的给药方式,避免口服。解救的终点同样为血浆MTX浓度到 达临床安全浓度值以下, 即<0.1µmol/L。

4  HD-MTX-CFR剂量调整原则

4.1  年龄因素

年龄50~60岁患者并非常规使用HD-MTX,不建议年龄≥60岁患者使用HD-MTX。

4.2  疾病相关的因素

建议临床谨慎使用的患者: 合并肾病综合征, 肝硬化,阻塞性黄疸、急、慢性肾病;有效循环血量减少的患者,如近端肾小管毒素增加、重吸收、远端肾小管尿流速缓慢致肾小球滤过率(GFR)下降;代谢紊乱未能纠正的患者,如低钾、低镁血症、低钙血症、高钙血症;碱性或酸性尿pH值;细胞色素P450 系统及转运蛋白基因的突变。

4.3  与治疗系统相关的因素

MTX剂量超过患者的承受或具体给药计划不正确;CF解救、水化、碱化等措施不及时或时间、剂量把握不准。

5  常见HD-MTX-CFR的不良反应防治及其护理措施

5.1  肝毒性的防治

对于必须使用HD-MTX治疗的患者,下一个周期需待转氨酶和胆红素均恢复正常后才能用药,同时应调整MTX的剂量,MTX可在肝脏中滞留数月,因此产生蓄积毒性,多次应用HD-MTX后可能出现不同程度的肝硬化。

5.2  消化道毒性的防治

5.2.1  消化道黏膜炎

5.2.2  恶心、呕吐的防治

5.3  肾脏毒性的防治

一旦出现肾功能衰竭需要立即加大CF解救剂量并缩短CF解救时间。

5.3.1  血液透析   要求对于高MTX血药浓度者尽可能早采取高通血透,随时监测MTX浓度,必要时反复多次直至达到安全范围。

5.3.2  药物治疗   胸腺嘧啶脱氧核苷补充能够帮助正常细胞恢复DNA合成。谷卡匹酶(glucarpidase,Voraxaze)是美国食品药品监督管理局(FDA)批准解救HD-MTX中毒的药物,为重组羧肽酶G2,能够迅速降低MTX血药浓度。

5.4  血液学毒性的防治

临床表现为白细胞减低、贫血和血小板减低。白细胞减少的临床特征较其他化疗药物持续时间长,可能出现2个最低点。与其他化疗药物的血液毒性一样,绝大多数患者无需预防性应用粒细胞集落刺激因子(GCSF)、重组人血小板生成素(TPO)等细胞因子,仅在出现各系减低或有减低趋势时使用。

5.5  肺毒性的防治

目前尚无有效的预防措施, 治疗亦无明确的特定药物,主要以积极对症治疗为主。

5.6  神经毒性的防治

5.7  皮肤、口腔黏膜毒性的防治

6  HD-MTX-CFR的临床应用

6.1  儿童血液肿瘤

6.1.1  急性淋巴细胞白血病(ALL

6.1.2  恶性淋巴瘤

6.1.3  髓母细胞瘤

6.2  成人血液肿瘤

6.2.1  ALL   治疗方法推荐1/3剂量静脉滴注1h,之后2/3剂量静脉滴注23h。应用HD-MTX-CFR时应进行血清MTX浓度监测。CF解救开始时间在MTX输注开始后36h,CF剂量25~50mg/m2q6h,至血清MTX浓度0.1µmol/L,或低于0.25µmol/L时结合临床情况可停止解救或延长解救。

6.2.2  原发中枢神经系统淋巴瘤    目前,在联合化疗中推荐的HD-MTX剂量为 3.5g/m2,该剂量患者的耐受性和有效性较好。输注速度则推荐3~4h快速输注。CF解救在HD-MTX开始输注24h后进行,首次剂量25~50mg,之后25mg, q6h,至MTX血清浓度低于0.1µmol/L。

6.2.3  NK/T细胞淋巴瘤   SMILE方案为治疗NK/T细胞淋巴瘤首选方案之一,包括地塞米松、MTX、异环磷酰胺、左旋门冬酰胺酶和依托泊苷。

6.2.4  高侵袭性淋巴瘤   Hy-per-CVAD+M/A方案为治疗高侵袭淋巴瘤首选方案之一,其方案为HD-MTX-CFR联合大剂量阿糖胞苷。

6.3  骨肉瘤

目前,HD-MTX主要化疗方案为 IOR/0S-2、COSS80和IOR/0S-N5方案等。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识》(2019)编写〕

(本共识刊登于《中国肿瘤临床》2019年第15期。如欲全面详尽了解,请看全文)

                       2019.11.15

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