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石墨烯的生物医学应用

(2019-09-15 13:26:13)
标签:

生物安全

生物工程

临床检测

抗菌

基因传递

杂谈

分类: 前沿科技

(一)抗癌药物传递

目前癌症的治疗手段主要为化疗和放疗,但是这两种治疗效果不佳且存在许多的副作用,比如恶心呕吐脱发等,所以寻找新型高效低毒的治疗方法成为目前癌症治疗的焦点

石墨烯较大的比表面积和其衍生物表面丰富的官能团(环氧基羟基、羧基)与抗癌药物结合形成的复合物通过修饰控制颗粒的大小以及利用可透过血脑屏障等特点实现癌症药物的靶向治疗,是一个很有前景的材料Li等利用氧化石墨烯的高近红外吸收特点及高比表面积的特性,经过修饰获得PGE-NGO-Pt复合物,经老鼠尾静脉注射处理后,使用近红外光在785nm处照射癌症部位3min使药物在靶点释放出来,同时近红外光照射还起到了光疗的作用

近年米,利用石墨烯结合光疗治疗癌症这种双重治疗不仅加强了药物的治疗效果,也减小了药物的副作用

Xu等为了改善抗癌药紫杉醇的低水溶性生物利用度差及耐药性等缺点,合成的复合物,MCF-7细胞中经紫杉醇孵育36h后细胞活性为20.3%,孵育72h后细胞活性降至10.9%修饰后的紫杉醇抗癌效果显著增强

Tang等也利用了光敏的特性,Cy5.5-SAl4l1配体连接到氧化石墨烯上并将制备好的纳米抗癌药物包裹其中,形成新的复合物,通过近红外光照射放热使氧化石墨烯的纳米层扩张,从而实现门拉特性,防止药物在非靶点释放

Zhou等应用配体与氧化石墨烯的特性同样实现了多重靶向Fe304纳米颗粒分散在氧化石墨烯的表面和边缘,再利用π-π键叠加将血卟啉键含在纳米颗粒的表面,并结合光动力学治疗促成了具有细胞毒性的单线态氧,进而杀死癌细胞,这种纳米复合材料针对光动力学治疗是一个很有前景的药物传送系统

石墨烯及其衍生物用于抗癌药物的传递近年来研究的越来越多,这与石墨烯表面所赋予的各种性能是分不开的从以上抗癌效果来看,相对于传统的化疗和放疗效果已显著提高随着石墨烯结合光疗治疗不断被挖掘,更加完善的光疗方法用于临床己不再是梦想,但是如何进一步提高光热转换效率,及纳米材料在体内的降解是探索者们所面临的又一项挑战

(二)基因传递

基因工程在生物医学治疗方面具何很大的前最,比如核糖核酸技术反义技术等但由于在治疗过程中易受各种酶的影响使其药效大大降低,为了解决此类问题,入们利用纳米材料如碳纳米管纳米颗粒以及聚合物材料(PEI)作为基因传递的载体由于它们可以和核酸连接,其中PEI更是基因传递载体的标志,Ren等利用核酸信号肽PKKKRKV(PV7)修饰GO-PEI,并绑运到核酸转运蛋白上形成新的复合物,结果与对照组相比转运效果明显提高,并且发现PV7促进基因进入细胞核但是人们逐渐发现PEI具有较高的细胞毒性及较低的生物相容性,所以开始探索新的基因传递载体

近年来研究显示,石墨烯及其衍生物具有基因传递的功能lmani等利用octaarginine-GOR(G8-O)作为一种新型纳米基因传递载体,DNA质粒表达用增强绿色荧光蛋白为基因模型,研究R8-GO进入细胞的能力,结果表明, R8-GO促进基因的分散性和生物相容性

石墨烯及具衍生物除了可以作为基因传递的载体外,Li等用纳米氧化石墨烯薄膜绘制成条纹,经复合物吸附与解吸之后接种细胞,研究结果显示基因能够选择性地富集于石墨烯条纹表面,同时氧化石墨烯基底展现出了良好的生物相容性并实现了基因的缓释,这种用氧化石墨烯基底图案来调节基因的传递用于组织工程及基因治疗方向是非常重要的

科用石墨烯绘制图案的方法除了应用在基因传递,在电学光学等方面也有报道,如用石墨烯来制作电极实现对RNA的传递石墨烯作为基因传递的载体比起传镜的胶质体聚合物凝胶有机分散体等不仅保存了基盟的完整结构,而且避免了聚合酶海解等反应目前用于基因传递时氧化石墨烯用的较多,将来可以考虑开辟石墨烯其他衍生物方向,可为基因研究领域提供新的思路

(三)抗菌

自从英国细菌学家亚历山大·弗莱明发现青霉素至今,抗菌药物的发展已基本完善,但是抗菌药也给人类带来了众多的挑战,人类滥用抗生素导致耐药性超级细菌的产生,所以人类不得不从新的角度去发展抗菌类药物,不仅要提高抗菌效果,还要减小对人类及环境的危害

近年来,人们发现石墨烯及其衍生物与动物细胞具有很好的生物相容性,可以与细菌相互作用起到抗菌作用Kura nt owic z等在细胞壁结构不同的李斯特菌和沙门菌上试验了石墨烯及其衍生物的抗菌性能,选用石墨烯氧化石墨烯还原性氧化石墨烯孵育24h,测定对细菌生长的抑制能力结果表明在高浓度(250μg/ml),细菌生长都受到了抑制,而在低浓度(25μg/ml)时只有氧化石墨烯表现出抑菌能力,经显微成像后观察到细菌黏附于材料的部位是不同的,细菌黏附于氧化石墨烯的表面,而年赋予石墨烯及还原性氧化石墨烯的边缘虽然黏附的方式不同,但是其机制是相同的Mang adl ao等报道,抗菌作用可能是由于石墨烯及其衍生物本身的化学物理因素导致,其可能的机制是石墨烯锋利的边缘使细菌的细胞膜受到破坏,致使细菌细胞内物质溢出而死而另外一方面从化学因素着手,表明可能是由于生产过剩的活性氧(ROS)氧化脂肪酸导致脂展过氧化的连锁反应使细胞膜裂解死亡Dallavalle等进一步从分子机制的角度去分析,这与细菌细胞膜的结构以及石墨烯表面亲水疏水基团的分布是密切相关的石墨烯及其衍生物除了自身与细菌作用之外,石墨烯家族还可以充当抗菌药物的载体。

(四)临床检测

目前利用石墨稀及其衍生物来制造电化学传感器和生物传感器以提高检测性能方面已经有了很大的进步由于石墨烯内部电子运动速率可达光速的1/300,所以很大程度上缩短了检测的反应时间,同时其稳定的物理化学特性也可延长电极的寿命,无疑石墨烯及其衍生物是制作传感器的绝佳材料目前石墨烯以及电极修饰的石墨烯复合材料已被提倡用于临床环境等方面的检测,其中血糖测量用的最广泛,比起传统方法提高了检测的灵敏度

LU等利用新型氧化镍空心球-还原性氧化石墨烯电解质薄膜修饰的玻璃电极可以灵敏选择性地测定葡萄糖,不仅重现性好,而且保证了电极的长期稳定性石墨烯除了高速的电子传递外,还可以在一个广泛的波长范围内发出荧光,有效淬灭其他荧光染料的荧光,可以用于制作荧光敏感传感器,Shi等用荧光共振能量转移联合肽修饰的石墨烯来超敏检测肉毒素A轻链蛋白酶活性(BoNT-LcA), BoNT-LcA1fg/ml1pg/ml的线性范围内可以很灵敏的检测到,其检测线为1fg/ml,Shi等也自相似的方法检测了金黄色葡萄球菌的MecA基因序列然而值得注意的是,由于石墨烯表面的范德华力以及较强的π-π键作用使石墨烯发生聚集,使其表面积减小而改变电学性质,所以如何应用好石墨烯的优越性质扔然具有很大的挑战

由于石墨烯在可见光以及近红外光范围内的独特光学性质,使其在生物成像方面受到了很大的关注,尤其是在活细胞内的生物成像目前已经有许多关于利用石墨烯衍生物作为荧光探针在体内和体外生物成像的尝试

为了保护DNA不被脱氧核糖核酸酶分解,Tang等将ssDNA修饰于氧化石墨烯的表面而免于被(DNase I)水解破坏,这主要是因为空间位阻效应阻碍了DNase IssDNA的接触,这种保护效应使DNA与其配体探针在活细胞内分子成像方向带来了新的希望

近年来,对于石墨烯在生物成像方面的研究逐渐偏向于石墨烯量子点,其稳定的光致发光使其成为优良的有机染料及无机量子点,另一方面由于自发荧光以及在短波长内对生物样品的光散射,可以通过选择荧光材料在长波长范围内给生物样品提供一个更深层的光透,出现更好的成像对比。

(五)生物工程

鉴于石墨烯优越的机械性能,比如高弹性灵活性等,人们开始探索其在生物工程领域的作用近年来特别是在骨组织的再生和分化方面取得了重大进展,在骨组织工程中,石墨烯主要提供了一个三维的支架,给骨细胞提供了生长的微环境

KumarChatterjee通过还原氧化石墨烯和硝酸锶制各RGO-Sr,经过进一步修饰成为PCL/RGO-Sr支架,MC3T3-El成骨细胞系共同培养,结果与对照组相比,成骨组胞的再生和分化都显著提高

Elkh en any利用石墨烯作为支架促进成年山羊间充质干细胞增植分化为成骨细胞随着技术的成熟,人们开始探索氧化石墨烯在其他生物工程的应用,Yang等利用基质细胞诱导老鼠的胚胎干细胞分化为多巴胺神经元,与氧化石墨烯共再培养,发现石墨烯促进老鼠胚胎干结胞的分化,因此结合其生物相容性高稳定性,氧化石墨烯有望作为多巴胺细胞移植以及再生医学的生物材料。而石墨烯在基因工程上的应用主要是作为DNARNA的传递载体石墨烯应用于生物工程还处于初级阶段,如何利用先进的生物技术使石墨烯选择性地黏附以及定向生长分化是未来值得探究的

(六)生物安全

自石墨烯发现至今,人们利用其优越的电学力学光学等性能广泛地用于药物传递抗菌临床检测以及生物工程,因此应用于生物体内的机会也越来越多,导致了无论是体内还是体外,人类长期暴露于纳米石墨烯及其衍生物的环境中,这不得不使人类开始关注其带来的危害有人指出对于纳米材料,如果是静脉注射,主要积累在肝脏肾脏脾等部位,而暴露主要积累于肺部,但是无论哪种途径都不可避免给身体带来危害

Zhang等暴露PC12神经细胞于不同粒径的氧化石墨烯中,结果显示乳酸脱氢酶ROS的含量都升高从而导致细胞坏死。Vallabani等在石墨烯中培养人肺脏细跑,最终细跑凋亡,凋亡程度与培养时间及石墨烯的浓度有关

近年来,人们还发现石墨烯可以损伤DNA并且使染色体畸变,而石墨烯对细胞以及生物体的毒性依赖是由多方面决定的,比如尺寸大小暴露时间合成方法等人类将如何控制石墨烯的毒性又是一大挑战,但是也有少数人表示石墨烯与其他纳米材料相比基本无毒,有人用A549细胞研究氧化石墨烯毒险时表示并没有发现石墨烯的毒性,因为石墨烯并没有进入细胞中,所以目前对石墨烯的毒性研究并没有达成一致的意见,而对于石墨烯毒性的机制研究更是众说纷纭,都是探究者们在将来需要攻克的问题

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