《枪炮、病菌与钢铁》电子书和国家地理的三集纪录片。按照土摩托推荐这本书说的，这本书能回答历史中很多的“为什么”。

　　《美丽心灵》电子书，看到了纳什第一次接受精神病的治疗。

　　《继承与叛逆——现代科学为什么出现于西方》电子书，三联版，香港的物理学出生的科学史家陈方正著，一般而言，香港的学人不缺乏国际视野。这本书也是我一直关心的“李约瑟问题”的解答，看了前30也，已经让我很兴奋了，因为书中探讨的好多问题都是我以前博文中有所涉及的，书中有详细的资料及精确出处，作者也有较深的中西学的修养，另外，很高兴书中很多观点和我以前博文上写的差别不大。简言之，作者主张中国没有诞生现代科学要从科学外围的文化上考察，同时还要从科学的内核数学上省思。

　　《中印文化交流史》是季羡林的一本书，电子版，主要是想从书中找到中印数学交流的情况。

　　《物理世界奇遇记》这个是０８年新版，盖莫夫的经典物理学普及读物，关于量子物理学的。

　　《微积分之屠龙刀》和《微积分之倚天剑》中译电子版，集入门普及教材于一身，前言就写得很有才，也许就是科学松鼠们想做而没有做到的。

　　或问：看这些书有什么用？答曰：“偏见源于无知，博学对抗专制”。

　　８８年应该是二十一年前的平安夜，我还在南京读大学，那天班里的热心人找了一个小场地举行了一个班内的舞会。我那时候还是“舞盲”，热心的同学很耐心地教我蹦嚓嚓。虽然那天是平安夜，但是，对我们来说只是是班级活动而已，进入大学的第一学期都快结束了，我这样并不很人心交际的人对班上的大多数人并不很熟络。

　　第二天应该是圣诞吧，听说，平安夜河海大学出了事情。没有经过考证传闻说的是，河海大学留学生宿舍楼在平安夜有非洲深色皮肤的留学生领着个中国女孩要进宿舍开party。宿舍管理员按规定阻拦中国女孩进入宿舍。非洲深色皮肤的留学生要强行带着中国女孩进入宿舍，和管理员冲突，动手打了宿舍管理员。路过的河海大学的老师学生不愿意了，要求处理打人的留学生。留学生溜进宿舍楼，关上大门，中国的师生包围留学生宿舍楼，砖头石块往楼里也不免扔了不少吧。留学生打电话向他们的大使馆求救，据说，这个留学生也是个官家子弟，大使馆紧急请求南京公安局保护他们的留学生。

　　公安赶到现场的时候，整个留学生楼都被河海大学的学生像箍桶一个围得严实，警察们在学生的外围也团团围定。一直耗到圣诞早晨，警察劈开了一条通道，把这个肇事学生从宿舍楼中护送出来。但是，其他学校听闻了这件事情赶来的和河海本校的其他学生在校园越聚越多。等到警车护送这个留学生往火车站的时候，沿途和火车站也聚了不少抗议的学生。

　　当这个留学生到达火车站的时候，火车站围得一圈学生一圈警察的。

　　不过，最后还是让这个留学生安全地离开了南京去北京他们的大使馆去了。不过，南京的大学生也没有被追究责任。

　　等一会儿我搜搜网上看有没有这件事情的记录，我想说的就是，我因为这件事情对我们乐呵呵地甚至欢天喜地地圣诞着不是那么上心。老云说过，他们公司为了“政治正确”在这样的时候互相问候：Happy Holiday！这还真是个好的解决办法。

　　Happy Holiday！

　　索引和考据前往这里

　　还有龙应台的新书，我偏偏找到了电子书，幸运的是我还得到了和这本书同名的纪录片。

　　因为新书李政道传的出版，李政道和杨振宁关系破裂的话题又成为年末热门，方舟了写了一篇有坚实证据的文章说明了李政道很在意自己和别人合作论文时署名的次序。其他的说法基本上没有什么新东西，我因为也关心和探讨过这个问题，所以对这个话题也格外注意。在报纸发表了关于李政道传的文章中，我看到了一个我以前没有看到的关于李杨两人的关系破裂，奥本海默说的一句话，大意是李政道应该不要再研究物理了，杨振宁则应该去看心理医生。从奥本海默说这句话的意思看，起码他认为是两个人都有错的。

　　第11集的“大爆炸理论”和第10集一样好看，这次的科学内容是牛顿和莱布尼茨发明微积分优先权的争议。理论物理学家Sheldon支持牛顿，实验物理学家Leonard则支持莱布尼茨。作为物理学家其实让他们的争论变成李政道和杨振宁的关系更接近他们的专业，但是这估计远离了国外观众的关注范围了。

　　家里的电脑有两台了，还不算用坏的那一台，于此成反比的是，能访问的网站也减少了大概5成。

一种文化中的仁义道德如果对人的要求和人的动物本性的要求相差太多或者截然相反，就会造成大量的伪君子，同时也产生很多灾难。

　　宏伟是我小学二年级的时候就开始的同学，由于他母亲和我的母亲都在同一个农场务农，我们周日都跟着各自的父亲在镇上的学校读书，周末回农场的家帮母亲干点农活。在镇上我们是同学，在农场我们是伙伴，所以我们的关系一直很好。

　　我说的农场也不是农村，因为这个农场是工厂附属的，在农场务农的都是工厂职工的暂时还没有城镇户口的配偶和子女。所以，我们农场的孩子都是有两个家，都是周日跟着父亲在镇上读书——和有“户口”的孩子一样；周末基本回农场干农活——和没有“户口”的农民娃一样。我们一般都把去农场称为“上”，把到镇上上学叫“下”。农场在距离镇子约十公里远的半山腰上，一片很大的平地，我们叫“坪”。那时候的交通工具是自行车，子女多的家庭不可能每人都有自行车，所以，我们都是一个自行车带一个或两个人。

　　宏伟的两个姐姐和我哥的年龄差不多，有时候，自行车不够用，他姐姐也搭我们家的自行车，所以我们兄弟姐妹之间也很熟，农场同辈里有嘴甜的也都是互相兄弟姐妹地叫着。依稀记得宏伟的二姐是个性情算活泼的女孩，喜欢莫名其妙地嗤嗤地笑。她坐在我哥自行车后座时，我哥也只是低头不停地踩着自行车脚蹬。

　　有时候，宏伟一个留在镇上没有回农场，他照例叫我去陪他。一次他又是一个人在家过周末，我去陪他。我们睡下后，他父亲和两个姐姐回来了，我虽然有些尴尬，不过大概是睡糊涂了，也就没有回自己家，我们四个小孩就睡在一个双人床上。

　　大概是1980年前后吧，突然有一天，听人说宏伟的二姐跳河了。依稀记得去他家时他爸爸气得脸色铁青，他妈妈垂泪不语，宏伟给我说的话很简单，就是他二姐“讨厌”。后来有人说宏伟的二姐是因为怀孕了，被父母骂了后自己离开家，走了很远的路，在我们镇和农场公路边一棵巨大的核桃树边的小路走进大通河，听说尸体找到后她还穿着她最喜欢穿的牛仔裤。我模模糊糊记得老早宏伟就说过他二姐讨厌，喜欢穿特别瘦的牛仔裤，牛仔裤裤腿太瘦，走线处都崩开只有横线连着了，她还在最喜欢穿这一条牛仔裤。也许是只有这一条吧。那时候清楚地记得宏伟对失去姐姐没有伤心，反而有点愤愤然。

　　当时我应该对他和他父亲的狠心有些不理解。后来马齿徒增，看过《儒林外史》里为了赢得贞洁的名声鼓励女儿去死的情节，我真的感觉到了，这小说的真实也是直指人心，这不就是宏伟他爸爸吗？年龄渐长，我越来越不能在思想认识上忍受我曾经的同学和他爸爸。

　　但是，我现在能做的也只能是记下还有一个这样的女孩，在她上学到初中二年级的时候，被千年的礼教假父母之手，驱逐进冰冷的河水中。

　　上次看了深圳电视台的22度观察，讨论新中国为什么没能获得诺贝尔奖的问题。和Sophie在微博交流，我说了“热衷名利并不降低获诺贝尔奖的可能性”。这句话在没有任何解释的情况下比较容易引起误解，Sophie一直想知道我到底是基于什么样的理由说这样的话。我对这个问题想了很多，一时思绪不容易理清楚，所以，拖了很长时间，今天决心动笔，并非已经考虑得完全清楚了，而是我害怕再拖些时间我会放弃写这样一篇东西的念头。

　　从上次谈论了这个问题之后，爱因斯坦不用说，我又翻出我的《费米传》查看他从出生到获诺贝尔奖的全过程，相同地，我还照样查看费曼自传上的这一部风内容，也详细看了《美丽心灵》中纳什的这一段人生，还有央视大家栏目的丁肇中访谈，李政道、杨振宁也少不了再温习一遍。样本容量肯定不够大，不过，诺贝尔奖得主的生活中其实也提及其他诺贝尔奖得主的各个侧面，所以我认为我做的这些准备工作还是能支持我的结论的。

　　首先我认为探讨这个问题必须本着实证的精神（哪个问题不是呢？——要想把事情弄清楚的话），我们应该考察诺贝尔奖获得者在获奖之前生活学习工作。诺贝尔中有爱因斯坦这样对金钱满不在乎的，比如有个故事说他用5000美元的支票当书签，但是，勇敢地找爱因斯坦探讨数学问题的纳什就完全不是这样的，纳什上大学本来是要上名校哈佛的，但是因为普林斯顿给他的奖学金比哈佛的多一点，他就放弃哈佛上了普林斯顿。后来他和一个社会底层的女士同居，女士怀孕他没有和人家结婚，更糟糕的是他连人家的产费都没有负担，不能想象的是他很喜欢他儿子，但是他没有抚养他们母子。这种情况不算极端，爱因斯坦不是也有这样的毛病吗？

　　从这样的实例我们可以看出来，道德批判或者道德审判基本与事无补，弱一点的价值判断和争论也一样，所以我尽量保持只说事实，比如我们把“淡泊名利”用“他对50万美元以下的钱懒得费劲去争”来代替，只要技术上能避免道德和价值的我都尽力避免。我们从小就被教育了要“八荣八耻”，奇诡的是诺贝尔奖不是连爆得大名带发笔小财吗？你能想象一下不给奖金的诺贝尔奖吗？“淡泊名利”不是得诺贝尔奖的充分条件，而且也不是必要条件。杨振宁在西南联大的时候名气不小，而且某种程度上也自视甚高，他那时说过爱因斯坦老糊涂了之类的话。没有错！丁肇中的央视大家片头上说了一句话：“为得诺贝尔奖去工作是很危险的”，与之相反的是纳什从中学就热衷获奖，没有获上还耿耿于怀。纳什上大学就雄心勃勃地要做原创性的数学成果，所以他和爱因斯坦一样基本就不去上课。物理学家中的海森堡也是一个很好名利的人，有人还指出他淡化他诺贝尔奖的成果中他老是伯恩和约当的贡献——他数学不行是很有名的。而且“为得诺贝尔奖去工作”和“为中华之崛起而读书”是不是一样功利，还有陈省身说的：“一般人觉得我们不如外国人，我就要把这个看法转过来。”这是不是都是功利？可以看出来，功利不是得诺贝尔奖的障碍，有些人身上还表现出来是动力。基于并不是所有的人都这样，所以我不认为功利不功利决定了诺贝尔奖的成败。

　　那么，什么因素是决定因素呢？我承认，对得诺贝尔奖，我只能找到必要条件，准确地说还是概率统计意义上的必要条件。我翻看书，他们还真提到了一个相同的词——自由。西南联大在战时成就了中国大学的高峰原因很多，但是自由绝对是重要的，这也是西南联大和现在的大学的主要区别。费米的自学能力很强，他在刚大学时基本上已经追到当时物理的前沿了，他还自己掌握着学校实验室的钥匙。李政道大二的时候就被选中官费去美国留学（据说是蒋介石原子弹计划的一步），也是因为他当时的水平已经到了能研究生入学了。爱因斯坦和纳什不上课自己突破最前沿的问题这不用说了。费米则自由地选修生物化学物理，穿梭于各个实验室。这个自由肯定也包含了集体不干涉私人的事物，比如人家读书是为了名利还是为国增光，是为了光宗耀祖呢还是人类进步。这些动机的探寻往往陷入道德评判或审判。

　　根据殷海光对现代化的分析，现代化包含了由低到高三个层面，器物的现代化，制度的现代化，思想的现代化。我们的科研环境一部分有了第一个现代化，和国际接轨了。后面两项有吗？制度和思想还在鸿蒙阶段，你怎么得人家现代化的奖？所以可以看出人家是机构不功利，个人自由；我们这里是个人被要求不功利，机构想诺贝尔奖想得手儿儿软来睡不好。

　　我的认识的缺点我也知道，就是对官家积怨太深，其实也是想靠官家扭转局面。Sophie反求诸己，希望科研人员在自身上找差距，是对高层的科研人员有看法，其实也就是希望科研人员自己能翻身。

　　总结一下，我认为科学研究人员做研究的动机我们不能也无法追究，但是科研机构或者科研政策导向不能太功利，洛克菲勒给N多人提供了奖学金，海森堡还用它去哥本哈根随玻耳做研究呢，要是说到后来海森堡给纳粹造原子弹，洛克菲勒不但无功还有罪了。即使为了得诺贝尔奖搞科研有危害，也远远比不上整个国家希望侥幸获诺贝尔奖，说侥幸是因为科研实力的差距是如此明显。

　　战争期间，交战双方都知道对方正在研制原子弹，但是并不清楚对方到底研制到了什么程度。由于德国的科学向来被认为很先进，而希特勒也经常吹嘘自己的“新武器”，所以盟方对德方一直是很警惕的。当战争打到德国本土时，美国便组织了一个小部队，其任务是和进攻部队一起推进，专门收缴德国的原子弹物资和搜捕德方的重要研究人员，这个部队的代号叫“阿耳索斯”，是希腊文“矮树林”的意思——因为美国原子弹计划的军方负责人是格罗夫斯将军，而“格罗夫斯”的英文意义就是“矮树林”。
　　“阿耳索斯”部队的科学领导人是荷兰出生的物理学家高德斯密。此人是犹太人，其父母都被纳粹残杀，故不会同情德国人。他没有参加美、英的原子弹计划，故万一被德方或苏军捉住也不会泄露盟方的秘密；作为荷兰人，他当然精通德语，所以才选了他。
　　阿耳索斯部队在战争后期作了大量的工作。他们摸清了德国人的底（发现大大落在盟方的后面），拘捕了十位德国科学家，把他们送到英国，拘禁在乡下一个叫做“农庄馆”（Farm Hall）的地方，其中当然包括海森伯和C. F. 封·外才克尔，也包括不曾参加德国铀俱乐部的马克斯·封·劳埃。此人一向以反对纳粹著称，但高德斯密怕他在战争的混乱中被德军或苏军所杀害，所以把他保护了起来。
　　后来高德斯密写了一本书，记载了他的这一段经历。书中描述了他重回荷兰故宅时的凄苦心情，使人为之十分感动。由于那是在战争刚刚结束以后，任何人的心情都不是那么平静。高德斯密的书中对德国人殊多鄙薄之辞。这引起了海森伯的很大不满。他通过自己久居美国的叔父，在《纽约时报》上发表文章批评了高德斯密，说什么“靠说谎得不了诺贝尔奖”之类。

    这一段写得很精彩，我就不用自己的话复述了，文章中的荷兰物理学家是Samuel Abraham Goudsmit。记述同样事情和主人公的有曹天元的《上帝掷骰子吗？——量子物理史话》这本书中的最后一篇叫《外一篇——德国的原子弹计划》，里面说：

　　1944年，盟军在诺曼底登陆，形成两面夹攻之势。到1945年4月，纳粹德国大势已去，欧洲战场战斗的结束已经近在眼前。摆在美国人面前的任务现在是尽可能地搜罗德国残存的科学家和设备仪器，不让他们落到别的国家手里(苏联不用说，法国也不行)。和苏联人比赛看谁先攻占柏林是无望的了，他们转向南方，并很快俘获了德国铀计划的科学家们，缴获了大部分资料和设备。不过那时候海森堡已经提前离开逃回厄菲尔德(Urfeld)的家中，这个地方当时还在德国人手里，但为了得到海森堡这个“第一目标”，盟军派出一支小分队，于5月3日，也就是希特勒夫妇自杀后的第四天，到海森堡家中抓住了他。

……

　　这种说法惹火了古德施密特，他战时是曼哈顿计划的重要领导人，本来也是海森堡的好朋友。他认为说德国人和盟国一样地清楚原子弹的技术原理和关键参数是胡说八道。1942年海森堡报告说难以短期制造出原子弹，那是因为德国人算错了参数，他们真的相信不可能造出它，而不是什么虚与委蛇，更没有什么消极。古德施密特地位特殊，手里掌握着许多资料，包括德国自己的秘密报告，他很快写出一本书叫做ALSOS，主要是介绍曼哈顿计划的过程，但同时也汇报德国方面的情况。海森堡怎肯苟同，两人在Nature杂志和报纸上公开辩论，断断续续地打了好多年笔仗，最后私下讲和，不了了之。

　　双方各有支持者。《纽约时报》的通讯记者Kaempffert为海森堡辩护，说了一句引起轩然大波的话：“说谎者得不了诺贝尔奖！”言下之意自然是说古德施密特说谎。这滋味对于后者肯定不好受，大家知道古德施密特是电子自旋的发现者之一，以如此伟大发现而终究未获诺贝尔奖，很多人是鸣不平的。ALSOS的出版人舒曼(Schuman)当真写信给爱因斯坦，问“诺贝尔得奖者真的不说谎？”爱因斯坦只好回信说：“说谎是得不了诺贝尔的，但也不能排除有些幸运者会在压力下在特定的场合可能说谎。”

    如果你耐心地看完上面两个人记载的同一个事情，一定会发现他们俩说的有矛盾：显然戈革认为整个事情都是高德斯密干的，而曹天元没有明确说Ａｌｓｏｓ的科学技术顾问到底是谁，但是背上“靠说谎是得不了诺贝尔奖的”这个骂名的是古德施密特，要是两件事情两个人，戈革就错了。要是两件事情一个人，曹天元说这个人“是曼哈顿计划的重要领导人”和戈革说的Ａｌｓｏｓ找的科学顾问的标准——没有参加曼哈顿计划的会说德语对德国纳粹有国仇家恨——矛盾。

    中文ｇｏｏｇｌｅ搜索“高德斯密”，没有得到有价值的资料，结果中包含了戈革的文章。中文ｇｏｏｇｌｅ搜索“古德施密特”，也没有得到什么有价值的资料，结果中包含了曹天元的文章。而且搜索中得到了曹天元《上帝掷骰子吗——量子物理史话》前面的章节中提到的“古德施密特”就是Samuel Abraham Goudsmit。

    维基英文Samuel Abraham Goudsmit，立刻找到了这个物理学家，也找到了Ａｌｓｏｓ的链接。按照维基的解释，可以断定，曹天元说Samuel Abraham Goudsmit是“曼哈顿计划的重要领导人”是错误的。维基中没有这样的线索，参加了曼哈顿计划的物理学家一般都会在维基中有记录，何况是重要领导人！他有资格写《Ａｌｓｏｓ》这本书完全没有问题，但是理由不是他是“曼哈顿计划的重要领导人”，而是他是这件事情的亲历者，他对德国原子弹计划的内情知道很多也是这个原因。

    但是，维基上还看到海森堡死后，Goudsmit似乎收回了他在《Alsos》中对海森堡的较低评价（After Heisenberg's death, Goudsmit revised his statement, claiming that Heisenberg was always working to finish off what he has started, which contrasts with the impression the German project came to a halt through politics. ）。这件事情又复杂起来了。

    这本书比较了美英和德国的原子弹计划的成败还得到一个结论：在极权统治下，科学不可能蓬勃发展。这也是我感兴趣的内容，可惜我没有这本书。google胡乱搜时还得到一个好结果，国内出版了一本《原子弹秘史》，有一千多页，估计有很多我想知道的原子弹问题的答案。

　　不知道从什么时候起，我想知道曼哈顿计划的所有细节，尤其是曼哈顿计划中的数学家和科学家们的事情。央视有个这样的节目分上下两集，专门说曼哈顿计划，可惜重点内容是军事和政治，科学家的名字就提到奥本海默。我找到的海外这次题材的节目基本也都是偏重军事角度，我关心的内容不多。

　　手头有三本书有一些这方面的内容，一本是曹天元的《上帝掷骰子吗——量子物理史话》，一本是赛格雷的《费米传》，还有就是《别闹了，费曼先生》。费曼在他的简短但很有趣味的自传中侃侃而谈他在洛斯阿拉莫斯的趣事，有口述历史的真实，还有活生生的个人情感的温度，是我喜欢看到的文章样板。

　　参加曼哈顿计划（美国研制原子弹的工程代号，因为最初的工作地点就在曼哈顿）的时候费曼甚至还没有博士学位，年龄才25岁，他自己说他在洛斯阿拉莫斯（Los Alamos实验室是美国研制原子弹的秘密基地）是个“小字辈”，《费米传》中作者赛格雷也说理论物理组中除了汉斯贝特（解决了聚变机理的物理学家，1967获得诺贝尔物理学奖），爱德华泰勒（氢弹之父，杨振宁的导师）外还有“青少年”费曼。

　　虽然费曼资历浅，其实他也不简单，他在MIT（麻省理工学院）毕业后去了普林斯顿读研究生，和物理学家惠勒，数学家计算机专家冯诺依曼还有数学家魏格纳厮混，不是没有见识。何况他第一次做学术报告，听众席中就有爱因斯坦。但是，饶是如此，他在洛斯阿拉莫斯见到一些“大人物”还是诚惶诚恐的。

　　洛斯阿拉莫斯草创时，其他大人物还没有来，负责理论计算的汉斯贝特（解决了核聚变机理的理论物理学家，1967年诺贝尔奖得主）早早就到了，他逮谁就给谁讨论他的想法，这一天碰到费曼，讲了一通后，费曼说：“不，不，你疯了，应该是这样的才对！”，贝特说：“你没有理解我的想法，它是这样这样的，所以，不是我疯了，而是你疯了。”当然，有时候两人都有点疯，但是这样一说，都知道了各自什么地方疯了，什么地方没有疯。其实，贝特也是想找人验证它的想法对头不对头。因为，费曼敢于直言，不畏惧权威，贝特很喜欢他，提升他做贝特手下的小组长，管理四个研究人员。

　　后来，洛斯阿拉莫斯的基础建设已经完善，大人物们也陆续到来了。费曼的计算能力在物理学家里算很好的，但是，一次碰到了一个难题，在举行会议时，费曼给费米（解决了核裂变链式反应机理的物理学家，造出了第一个核反应堆，1938年诺贝尔奖得主）说有个困难，我得到的结果……，费米说先别告诉我结果，它这个问题应该这样，然后因为这样跟这样，所以答案便是这样这样，最明显的解释是……。这是费米给费曼上的一课，费曼说：“他做的是我最在行的事情，但是他比我做得好十倍。”

　　贝特、费曼常常和数学家和计算机之父吧应该是，冯诺依曼一起散步，聊天。有次冯对费曼说：“你不必为身处的世界负任何责任。”费曼总结说他因为有了这个“社会不负责任感”，从此快乐逍遥自在，完全是受冯诺依曼的影响，呵呵。

　　费曼在那个秘密军事基地还见到了那时候“像上帝一般”的物理学家玻耳（Niels Bohr丹麦物理学家，哥本哈根学派的领袖，1922年诺贝尔物理学奖得主）。这次会面还是玻耳点名要见的他。玻耳开会时坐在台上，费曼坐在后排，只能从众人的脑袋缝里隐隐约约看到这尊大神的影子。但是晚间，玻耳的儿子就给费曼打来电话，约好第二天早晨和他们谈谈。费曼第二天一大早就起来，早早去了玻耳的办公室。玻耳开门见山，我们为了增大原子炸弹的威力，考虑如此这般，费曼还是那个脾气：“不，这行不通，这没有效，……”，“那这样这样呢？”“听起来不错，但是里头含有这样的笨主意呢。”他们反复讨论，玻耳的英语不很好，小玻耳就给费曼解释，一直到把问题搞清楚。后来小玻耳告诉费曼，玻耳给他儿子说：“记得开会坐在最后一排的小伙子的名字吗？他是唯一不怕我的人，只有他会指出我荒谬的想法。下次我们要讨论什么问题的时候，单找些只会说“是，玻耳博士”的人是不行的，让咱们先找那小子谈谈。”

　　物理学家中有费曼这种生猛的小伙子，居然还有喜欢听他说不的权威老头子们，这个世界怎么那么和谐呢？

　　中国人除了李政道、杨振宁以外没有再获得诺贝尔奖，主要或者就是我们自己做得不好。这一点节目中的大多数都同意，尤其是自然科学奖项。但是其他奖项，还是有一部分人觉得诺贝尔评奖有偏见。比如，经济学奖、文学奖和和平奖。

　　主持人说诺贝尔是科学家，对有自然科学背景的人来说，不严谨！他是个实业家，如果他算科学家，估计是最富有的科学家了。我的意思是说科学家没有那么有钱的。主持人还说方舟子是“学者”，一般认为人文学科的有些程度的人叫学者，这也有点让人费解。老方虽然有意沟通“文”“理”，但是他自己给自己的定位是科普作家。

　　方舟子和何祚庥找到的科学研究水平不高的原因是科学研究体制的官本位。我觉得这是最根本的问题，中国很多问题的根子都在这里。这个问题不解决，科学家们就是再淡泊名利，宵衣旰食，呕心沥血都不会有最高成绩。比如陈景润，他不可能得诺贝尔奖，而且当时的政府也不让他搞数学研究。在这种情况下，他还偷偷地研究哥德巴赫猜想，最后证明到了1+2，这在当时是最好结果，而且到现在还没有人能超过。他的论文发表之后，有了国际声誉，最高领导看到了这个人的“用途”，听说他身体很差，派人去看他，并带他到医院检查，来人连夜找到他的蜗居，还亮着灯，进去看到，床上放着稿纸。陈景润看到来人，忙不迭地说：“我没有搞研究，我没有搞研究。”想想吧，一个国家曾经干过搞纯数学研究都有罪的事情，这个国家要是还有诺贝尔奖获得者，这不是痴心妄想是什么？陈景润这样得来的成就，我们感到很心酸。当然也有毛派人物用这个例子说明当时那种政治的合理性，甚至优越性。我不打算和这样的人说什么。让人有点安慰的是最后政府承认了他的成绩，改善了他的生活待遇，还把他树立成了偶像，这些做法也同时中断了他的学术生涯。两种最糟糕的待遇，陈景润都遭遇了。这一否一泰，看似有云泥差别，其实都表现了官的意志。

　　现在我们的政府是多么想有一个诺贝尔奖来证明大国全面崛起了啊。不过，他们也还没有饥不择食，因为他们并不想某些人被提名诺贝尔和平奖，更别说获得诺贝尔和平奖了。这是多么矛盾的心理啊。

　　学术自由，这个真没有；教授治校，这个真没有；学术腐败，这个到处有；李政道、杨振宁是西南联大本科毕业才去的美国，那时候是中华民国。那时候的联大学生是很自由的，何兆武《上学记》中说西南联大给他的最好的东西就是自由，那时候西南联大的事物也都是教授联合会处理，前几年有个领导人号召科研人员学习西南联大的精神，说在抗日关头物质条件那么困难的情况下，西南联大仍然成就了中国高等教育的一个顶峰。逻辑清楚的人不会这样说话的。

　　所以，哪有那么多话啊。官本位横在那里，别的方面怎么努力都不可能到达诺贝尔，铲除了官本位，别的方面还要很多努力才有可能到达诺贝尔。也就是说，铲除了官本位，我们才能找到正确的道路，官本位存在，我们就还连通往斯德哥尔摩的路都找不到。

　　费曼像　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　费曼的故事：他口述，朋友的儿子录音。

　　费曼是个讲故事的高手，他本人的经历也算丰富，所以，这本书很好看。看故事只需要有点初中物理知识即可，理解故事则需要高中物理知识。

　　《别闹了，费曼先生－科学玩童的故事》　　　

    害怕上报H1N1确诊病例太多，威胁学生发烧不要去市第一和第二医院还有疾控中心。让学生发烧了就在家治疗。要是去了医院，出院后就在家观察一个月后才能再回来上课。

    脑子要有多大的瘤才能把事情办成这样啊！

　　看看风景不知道能不能缓解。

　　Arithmetic算术：古希腊语αριθμός τικμ，拉丁化后arithmos=number数，metic=techne艺术，合起来就是数的技艺，古代这个词也有“数论”（也叫Higher Arithmetic高等数论）的含义，现在大多数时候就是小学学的那些计算，就是在非负数域中进行的计算。

　　Calculus微积分：拉丁语 calculus，是计算用的小石头。罗马人的算盘是一组有凹槽的平行的木板或者金属板，筹码是可以在凹槽里移动的小石子，就是calculus，计算calculate一词也来源于这个小石子。

　　动词计算一并打包处理了：

　　Algebra代数，它是一本书名字中的一个词。活跃在八世纪的阿拉伯数学家花拉子米al-Klwarizmi，有本重要著作，拉丁名为《Liber mahucmeti de Algebra et almuchabala》中文呢，可以叫《还原与对消计算概要》，就是讲解方程的，还原与对消其实就是移项。其中的Algebra，阿拉伯原文是al-jebr，除去前面的冠词al，jebr被认为是“还原”，这也可以通过这次单词的另外一个意思“骨折后接骨复原”来佐证，这本书后来直接简称为Algebra可以意会成“方程的科学”，翻译成中文成了“代数学”。

　　al-Klwarizmi花拉子米还写过一本有关印度数学的书，这本书已不可见，但是幸运地是发现了拉丁译本，书名《Algoritmi de numero indorum》，其中第一个词Algoritmi是al-Klwarizmi的音译，拼法较多，后来辗转传抄，成了algorisam或者algorithm，中译时和我们的“算法”一词对应。可见，“算法”不是中国的“国粹”，它出现在古代各种文明的数学初始状态中。

　　这个故事发生在1927年，男主人公是奥地利的Houtermans，当时他师从诺贝尔奖获得者James Franch在德国哥廷根读博士，那天之前，他刚完成了他和朋友合作的论文。

　　论文的想法也是机缘巧合。Houtermans和英国人Atkinson常常在学校附近徒步旅行，一次路途上，他们俩照例谈到各自的学业，偶然谈到维持太阳释放能量的机理。然后它们合作计算这个问题，最后完成了论文，论文推翻了太阳核裂变的猜测，开创了太阳核聚变的正确路线，这个原创理论在1933年经过另外两个物理学家的努力，确立了太阳氢核聚变的完整理论，最后，直接导致产生了氢弹。

　　在哥廷根一起学习的真可谓“同学少年都不贱”：恩里克费米、乔治伽莫夫、海森堡、沃尔夫冈泡利哪个后来都是响当当的角色。就在这一年Houtermans和原子弹之父欧本海默一起获得博士学位，都从哥廷根毕业，开始了他们各自传奇的一生。

   找了些哥廷根的照片烘托一下。

    Pythagoras对知识的追求很好地表现在他兄弟会的箴言：

        数学是前进的阶梯

        而不是金币的筹码。

    虽然如此，但有故事表明，Pythagoras是个营销高手。Pythagoras为了招到学生，曾找来一个不名一文的年轻匠人，白教人家几何，哦，错了，不是白教，而是学生每掌握一个定理就能得到一个银币。这个年轻人很高兴，因为现在只要专心听课，一个小时挣的钱比以前劳累一天挣得还多。随着银币的增多，学生已经不在乎银币了，他已经对几乎知识吸引了，银币继续增多，年轻人已经对几何着迷了，最后，这个年轻人请求老师教快一点，为了调动老师的积极性，年轻人愿意为每个新定理付出一个银币。等学生学会了他能把握的所有定理，老师也心满意足地拿回了他所有的银币。

    当然能把自己推销出去才是真正的高手，这一点Pythagoras一点也不弱。有一段时间，Pythagoras在米罗（Milo）家给主人家的小女儿缇诺（Theano）教课。缇诺无望地苦恋着她的老师，而老师沉浸在学问中根本没有看出姑娘的心事，虽然Pythagoras也很喜欢这个漂亮的学生，但是仅此而已。缇诺最后煎熬不过，找到Pythagoras，告诉他，她爱上了一个人，却没有得到任何回应，她快要被折磨死了。Pythagoras很惊讶，追问缇诺让她魂不守舍的人是谁？缇诺看到老师不能自己开窍，只好说那个人就是老师他自己，为了抚慰她狂乱的心，甚至是挽救姑娘的生命，Pythagoras结束了他的苦行僧生活，和缇诺结婚了。

    Pythagoras学派的一个坚定信念是——整数主宰着宇宙，他发现音乐里音阶里整数的比例关系，更加增强了他的信心。如果我们不苛求古人，把这个整数改成“数主宰着宇宙”，那么现在科学的发展很好地验证了这个信念。Pythagoras的局限是他认识到或者他的那个时代认识到的数的范围太小了，顶多是知道些正分数。算术是希腊人的弱项。

    Pythagoras兄弟会是个很严密的组织，估计其严密性超过我们的墨家。说是有个年轻的穷会员在外地游学时生了重病，被送到附近的一个小酒店。善良的恶酒店老板对这个年轻人细心照顾，即使他已经知道了这个年轻人身无分文。但是，尽管老板尽力了，年轻人病情严重，意识到自己的病情之后，这个年轻人请店老板拿来一块米板，他吃力地在木板上歪歪斜斜地画了一个他们兄弟会的神秘标识五角星符号。对老板说，他死之后把这块木板挂在显眼处，总有一天会有明白这个符号的人经过，这个人一定会问这个符号的事情，老板只要把整个事情都告诉这个人，就一定会得到回报。后来，这个事情果然发生了。

    Pythagoras兄弟会曾经很有影响，他们关于友谊的训诫也激励了其他人。公元前4世纪，叙拉古的Phintias被独裁者Dionysius以叛乱罪判处死刑。Phintias请求延缓执行，让他回不远处的家里安排后事。这个请求被有条件地答应了，他离开监狱的同时要有个人替他蹲监狱，直到他回来换出他的替身。Phintias的朋友Damon来替他蹲监狱，并且保证到时候Phintias不回来就替朋友去死。Phintias料理后事出了点岔子，行刑的日子眼看就到了，Phintias还没回来。Damon被押往刑场人们都可怜他轻信朋友，就在行刑前一会儿，Phintias才气喘吁吁地钻出人群，扑向朋友张开的双臂，两人都争着去死，独裁者被这真诚的友谊感动了，不但释放了他们两个，还希望能和他们做朋友。

    Pythagoras的长相看这个雕塑还是很英俊的，彩图是拉斐尔的名画《雅典学园》的局部，被认为是Pythagoras，这回变成了秃顶了。这是同一个人吗，呵呵。其实他的样子并不重要，按照他和缇诺的故事他应该不会是秃顶吧，至少提诺嫁给他的时候还不是的。

     （作者toptip注明：本文是基于个人理解来整理的端粒和端粒酶的发现历史，因为知识时间有限，其中必有偏差和谬误的地方，关键之处还是以原始文献为主。本人之所以赶这趟诺贝尔奖热，花大量的时间进行文献阅读和整理，是因为它提供了一次极好的向公众传播科学思想的机会。由于端粒和端粒酶领域的一系列发现贯穿着“发现现象/问题”-“提出概念/模型”-“实验验证”的思路，重现这个思路对科学工作者是有启发意义的。本文也提供了一个很好的教学案例。物当尽其用，欢迎转载传播。）

 　　引言－到底是“谁”得诺奖了？

 　　2009年诺贝尔生理学或医学奖授予了UCSF（加州大学旧金山分校）的 Elizabeth Blackburn（简称Liz），Johns Hopkins University（约翰霍普金斯大学）的Carol Greider（简称Carol），以及Howard Medical School（哈佛大学医学院）的Jack Szostak。诺贝尔奖主页上介绍她/他们获奖的原因是揭示了 “how chromosomes are protected by telomeres and the enzyme telomerase” （染色体是如何被端粒和端粒酶保护的），这样描述是非常专业的。当然更多的公众媒体为了吸引眼球，会用“Aging Research Wins Nobel Prize”（衰老研究摘取诺贝尔奖）的标题，这颇有误导之嫌。搜狐的标题是“揭开衰老与癌症的奥秘”，这更是耸人听闻，偏离这个诺贝尔奖的用意了。

 　　不可否认端粒和端粒酶的发现能获得诺贝尔奖，是因为它跟衰老和癌症的潜在关系获得了更多公众的关注。但是它只是衰老和癌症的correlator（相关者），勉强算得上indicator（指示者），还远不是causer（引起者）。当年发现衰老的细胞端粒变短之后，人们兴奋地以为找到了衰老的“时钟”，揭开了衰老的奥秘。但是事实上端粒在生理条件下并不是细胞衰老的“瓶颈”，细胞或机体的衰老是因为其它原因导致的老化。小鼠的端粒是比较长的，如果把小鼠的端粒酶 RNA亚基敲除，它能活得很自在，并不会早衰，生殖力也正常。那也就是说在当代的小鼠中，端粒缩短并不是小鼠衰老的原因。这样的小鼠可以一直传6代。当然越到后来，端粒越短，染色体也开始融合 [1]。癌细胞的增殖需要端粒的不断复制，但是我们知道端粒酶激活只是癌细胞发生中比较重要的一环，但远不是唯一的一环。端粒酶固然是治疗癌症的一个潜在靶标，但是癌细胞也能通过 recombination（遗传重组）延长端粒，逃脱对端粒酶的依赖[2]。

 　　所以，并不是“衰老或癌症”的研究得诺奖了，它跟cell cycle（细胞周期）的研究得诺奖一样，更多的是对细胞基本功能的重要研究的肯定。而这个研究的进程中贯穿着“发现现象/问题”-“提出概念/模型”-“实验验证”的思路，整个过程就像相继解开一个个puzzle（智力谜团）一样有趣，充满了思想的光辉。 “Nobel Prize in Medicine Awarded for Cracking DNA Puzzle”（诺贝尔医学奖授予解开DNA谜团“的研究”），这样的标题最为精准。换个角度，我们不妨说是解“puzzle”得了诺奖。

 　　染色体DNA的两个难题以及端粒概念的提出

 　　20世纪70年代初，对DNA聚合酶特性的深入了解引申出了一个染色体的复制问题。DNA聚合酶在复制DNA的时候必须要有引物来起始，而且它的酶活性具有方向性。染色体复制之初可以由小RNA作为引物起始合成，之后DNA聚合酶可以以反链DNA为模板，以之前合成的DNA为引物，合成新的DNA取代染色体中间的RNA引物。但是线性染色体最末端的RNA引物因为没有另外的引物起始，没有办法被DNA取代。所以线性染色体DNA每复制一轮，RNA引物降解后末端都将缩短一个RNA引物的长度。尽管这个引物不长，但是细胞千千万万代地不断复制，如果不进行补偿，染色体不断缩短，最终就会消失。 James Watson（因为发现DNA双螺旋结构获得诺奖）最早就明确指出了这个“末端隐缩问题”，并猜想染色体也许可以通过在复制前联体（染色体末端跟末端连起来）的方式来解决末端复制的问题[3]。

 　　早在1939年，潜心玉米遗传性状研究的Barbara McClintock女士（因为发现玉米的转座子获得诺奖）注意到，在减数分裂后期偶然产生的染色体断裂很容易重新融合起来形成“桥”。在紧接着的有丝分裂中，这种染色体“断裂－融合－桥－断裂”的循环不断继续[4]。既然染色体的断裂末端容易相互融合，那么染色体的自然末端，为什么不容易相互融合呢？合理的推测是，染色体的自然末端不同于非正常的DNA断裂末端，它应该有一个特殊的结构来避免染色体之间的相互融合。

 　　在逐渐明晰了染色体末端特殊结构的概念之后，给它一个专有名称-端粒（telomere）。

 　　端粒DNA序列的发现以及人工染色体

 　　那么端粒为什么与众不同呢？简单地，首先是，它的DNA序列有没有特殊性？

 　　提到端粒不能不提到一种特殊的模式生物四膜虫（Tetrahymena thermophila）。它对于发现端粒和端粒酶的贡献就像线虫之于发现细胞凋亡一样（2002年的诺贝医学奖授予了细胞凋亡的研究）。四膜虫有两个细胞核。小核很稳定，含5对染色体，用于生殖传代。而大核在接合细胞的发育过程中，染色体断裂成200-300个小染色体，rDNA从染色体上断裂后通过复制更是形成高达～ 10000个小染色体（http://www.ciliate.org）。

 　　四膜虫的小染色体众多，也就说端粒可能非常丰富。这就为端粒研究提供了得天独厚的材料。1978年，Liz女士利用这种特殊的模式生物纯化了rDNA，以 rDNA为模板通过体外合成参入dNTP的实验，推断四膜虫的端粒是由许多重复的5’ -CCCCAA-3’六个碱基序列组成的[5]。第一个谜底揭开了，哦，重复序列，端粒 DNA果然特殊，序列本身隐隐暗示着解决染色体末端的隐缩问题和保护问题的机制。

 　　1980年，当Liz女士在会议上报告她的这一发现的时候，引起了Jack Szostak的极大兴趣。他那时候试图在酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）中建构人工线性染色体，让它能够在细胞中像自然染色体一样复制。但是当环状质粒线性化转入酵母细胞后，它很快地被降解掉。它的降解是不是因为它的末端没有端粒序列保护呢？端粒序列的发现让Jack Szostak有机会把质粒末端连接上四膜虫的端粒DNA，然后再导入酵母细胞。奇迹发生了，线性质粒不再降解，它可以在细胞内复制，人工染色体的想法实现了！([6] and http://nobelprize.org)

 　　值得一提的是，人工染色体的实现当初也许仅仅是满足人们的异想天开，但它实际上使DNA的大片段克隆成为可能，后来为人类基因组测序的工作立下了汗马功劳。这也是基本上不属于端粒和端粒酶领域的Jack Szostak共同获得诺贝尔奖的重要原因。

 　　1984年，Liz实验室通过将酵母端粒克隆到线性人工染色体的方法，发现酵母的端粒序列是由不太规则的TG1-3/C1-3A重复序列组成的[6, 7]。

 　　端粒复制的两个假说以及端粒酶活性的发现 

　　在1984年报道酵母端粒序列的同一篇文章中，Liz实验室发现了一个有趣的现象：带着四膜虫端粒DNA的人工染色体导入到酵母后，被加上了酵母的端粒而不是四膜虫的端粒序列[7]。由于端粒是由重复序列组成的，当时人们普遍猜想同源重组是延伸端粒补偿染色体末端隐缩的机制。但是同源重组只能复制出更多本身的序列，为什么在四膜虫端粒上加的是酵母的端粒序列而不是四膜虫端粒本身的序列呢？这个现象同源重组是无力解释的。也许，可能，酵母中存在专门的 “酶”来复制端粒DNA。

 　　究竟是重组还是全新的酶？为了厘清这两个假说，Liz意识到最重要的是找到这个“酶”。

 　　如前所述，在四膜虫接合细胞的大核发育过程中，大核产生了非常丰富的小染色体，每一个小染色体都被从头加上了端粒。可以推测，如果“酶”的假说成立，此时细胞内的“酶”活性应该是非常高的。 　　1984年，Carol女士作为博士生加盟了Liz实验室。她们俩精心讨论设计实验，用四膜虫的核抽提液与体外的端粒DNA进行温育，试图在体外检测到这个“酶” 活性，看到端粒的延伸。经过不断优化条件，尤其是把底物换成体外合成的高浓度的端粒DNA后，同年的圣诞节，勤奋的Carol同学打开暗盒曝光x光片，终于清楚地看到了“酶“活性。在测序胶的同位素曝光片上，端粒底物明显被从新加上了DNA碱基，而且每六个碱基形成一条很深的带，与四膜虫端粒重复基本单位为六个碱基正好吻合[8]。这种酶活性不依赖于模板，只对四膜虫和酵母的端粒DNA 进行延伸，而对随机序列的DNA底物不延伸；并且该活性不依赖于DNA聚合酶[8]。由于同源重组对序列没有特异性的要求并且依赖于DNA聚合酶的活性，至此，她们澄清了这两种假说，证明了有一种“酶”来延伸端粒DNA。这种酶后来被命名为“端粒酶”（telomerase）。

 　　端粒酶RNA亚基的发现 

　　紧接着她们对端粒酶活性进一步定性。此时Tom Cech（因为发现RNA可以有酶活性获得诺奖）正好访问Liz的实验室，她/他们一起做了个简单的实验，就是用RNA酶处理样品，降解样品的RNA，看看端粒酶活性是否受到影响。结果是酶活性竟然消失了，端粒酶活性依赖于RNA[9, 10] 。端粒酶会不会是另外一种特殊的RNA酶？想必从这个时候，Tom Cech 开始被端粒酶深深吸引，并介入了这个领域。当然那时候也知道端粒酶是依赖于蛋白的：用蛋白酶消化后的样品也不具备端粒酶活性[8]。1989年，Carol通过跟踪端粒酶活性，用柱子纯化并克隆了四膜虫的端粒酶RNA亚基。另一个谜底揭开了：RNA亚基有一段RNA序列正好和四膜虫的端粒DNA序列互补，端粒酶正是利用RNA亚基的这段序列作为模板重复复制出端粒DNA[11]。 　　端粒和端粒酶领域的领军人物多数是女士。公平起见，不妨多介绍几位。 Virginia Zakian女士的实验室发现端粒区域具有TPE效应（Telomere Position Effect，端粒位置效应），也就是置入端粒区域的基因会被silenced（沉默），不表达。我们来看看Daniel Gottschling实验室是如何利用TPE现象来设计实验，筛选出酵母的RNA亚基基因的，同时也见识一下酵母这个非常强大的遗传学模式生物。

 　　首先把URA和ADE两个基因通过遗传重组的方法置入端粒区域。URA基因使酵母能够自己合成uracil（尿嘧啶），但是该基因能够将化学物质FOA转化成有毒的物质，从而使酵母不能够在含有FOA的平板上生长；缺少ADE基因则会让酵母累积红色素，使酵母克隆变成红色。由于端粒的TPE效应，URA和ADE被silenced，酵母只能在含有uracil的培养基中生长，能在FOA平板上生长，且克隆是红色，。在这个遗传改造过的酵母中转入酵母的cDNA表达库，可以预计，某些调控端粒长度的基因通过过表达可以改变端粒的长度。如果端粒长度变得足够短的话，TPE 效应就会消失，URA和ADE两个基因就会启动表达。那么这种短端粒的酵母就能够在不含有uracil的培养基中生长，不能在FOA平板上生长，并且酵母克隆显示出红色。

 　　用这三个指标进行筛选，可以筛选到一系列影响端粒长度的基因。其中一个基因比较特殊，任何阅读框都只能阅读一小段蛋白序列，看起来更象个RNA基因。深入研究发现这个基因含有酵母端粒序列的互补序列，而且对这一序列进行突变，酵母的端粒序列也发生相应的改变-这个基因正是编码酵母端粒酶RNA亚基的基因 [12]。这个发现有运气的成分，因为一般情况下，端粒酶正调控基因过表达，端粒应该变长才对。但是恰恰相反，酵母RNA亚基的过表达，端粒反而变得很短。

 　　此后的1995年，同样是Liz实验室报道了酵母端粒酶的活性[13]。

 　　端粒酶催化亚基的发现 　　到RNA亚基被揭示为止，谜团就只剩下端粒酶的蛋白质亚基了。端粒酶既然能够利用RNA模板亚基来复制DNA，那么很容易推测这个蛋白亚基可能具有RNA dependent DNA polymerase活性（依赖于RNA的DNA聚合酶活性），也就是逆转录酶的活性。更进一步地说，它的蛋白序列里应该包含逆转录酶特有的结构域。尽管没有实验证据，这个谜底已经猜到了一半，很多人都想彻底地揭开它，不同实验室的竞争也变得激烈起来。 　　1989年，端粒与端粒酶领域的另外一位女杰，Jack Szostak实验室的Vicki Lundblad利用设计精巧的遗传学筛选方法，从酵母中筛选到了EST1基因（这个遗传学方法描述起来比Daniel Gottschling的更为复杂，这里就不多介绍了，有兴趣的去读原始文献）。敲除EST1基因，端粒会随着酵母的传代逐渐缩短，最后缩短到一定程度的时候，酵母就衰老死亡[14]。 　　Est1蛋白从酵母的表型看来很像是端粒酶的蛋白催化亚基。Vicki Lundbrad 和Liz在90年的Cell杂志上大胆猜测Est1蛋白含有逆转录酶的结构域[15]。 Virginia Zakian实验室在95年的cell上也报道Est1蛋白是酵母端粒酶的体外活性所必需的[16]。不过发表在顶尖杂志的工作并不一定是好工作，科学也有谬误的时候，尤其是在竞争激烈，人们已经感觉得接近于揭开谜底的时候容易急躁，匆忙发表了一些不够solid（可靠）的数据。这一次运气不站在她们一边，谜底猜错了。

 　　那么端粒酶的催化亚基是什么呢？1996年，Tom Cech实验室用生化的手段纯化了四膜虫端粒酶复合体，其中有一个蛋白根据分子量命名为p123 [17]。同一时期，Vicki Lundblad实验室改进了她的遗传学筛选方法，筛选到了几个与酵母端粒复制密切相关的基因，命名为EST2，EST3和EST4（也叫CDC13）[18]。这个改进版的筛选方法非常厉害，它把酵母端粒酶全酶的亚基一网打尽。值得一提的是尽管这个结果只发表在“影响因子”不太高的Genetics（遗传学）上，它的影响却非常深远，此后很长一段时间乃至到现在，酵母端粒和端粒酶的研究都集中在阐述这几个基因的功能上。

 　　用生化方法纯化出来的四膜虫p123蛋白，以及用遗传学方法筛选出来的酵母 Est2蛋白后来都被Tom Cech实验室证明是端粒酶的催化亚基：它们含有逆转录酶的结构域，如果对该结构域的关键氨基酸进行突变，则端粒酶活性消失[19]。同年的1997年稍晚于 Tom Cech，第一个发现癌基因RAS的Robert Weinberg也参与了这个工作，他们也报道了酵母和人的端粒酶催化亚基[20, 21]。此后，人们用体外转录和翻译系统共表达了端粒酶的催化亚基和RNA亚基，在体外重建了端粒酶活性，证明这两个核心亚基是端粒酶活性的必需且完备条件（sufficiency） [22]。

 　　至此，有关染色体末端隐缩问题和保护问题的谜底终于全部揭开了。端粒与端粒酶的一系列发现完美地解释了这两个问题：染色体末端的DNA由简单重复的端粒序列构成，端粒（本文为了简洁称端粒DNA为端粒，其实端粒的准确定义是端粒DNA和结合蛋白形成的复合体）保护着染色体末端，使之区别于一般的断裂染色体末端，而不被各种酶降解，相互之间不能融合。端粒酶负责端粒的复制，端粒酶的催化亚基利用端粒酶自己的RNA亚基作为模板来不断重复复制出端粒DNA，从而补偿在染色体复制过程中的末端隐缩，保证染色体的完全复制。

 　　这的确是非常完美的发现旅程。然而生物体在展示内在的简单性的同时，还会显示出它内在的多样性和复杂性。需要指出的是本文描述的只是端粒和端粒酶领域发现的主线。实际上，细胞穿过亿万年的时光，在漫长的进化过程中尝试了各种可能性。端粒酶复制只是其中一种最为普遍的解决染色体末端隐缩问题的方式。回到最初的猜想，当时人们猜测同源重组延伸端粒的假说也并没有错，细胞实际上也可以通过同源重组的方式延伸端粒[23]。裂殖酵母可以通过染色体头尾相联，环化的方式来避开染色体末端隐缩的问题，在缺乏端粒的情况下生存传代 [24]。这与James Watson提出的染色体联体的猜想颇有异曲同工之妙。果蝇能通过转座子的不断复制延伸端粒[25]。而病毒更是无所不用其极，它们能够利用蛋白[26]或者tRNA[27]作为引物来起始基因组DNA的合成，从而使自己的染色体解决复制的隐缩问题。

 　　不得不赞叹，进化，或者生物体，真是天才啊！

 　　Time will tell（时间将告诉一切）-端粒和端粒酶发现历程的启示

 　　从本文的描述可以看出，端粒和端粒酶最重要的发现都是在四膜虫或者酿酒酵母这两个低等的模式生物上获得的。一些低等生物，比如酿酒酵母在遗传学操作上的相对优势，由于技术上的发展，尤其是RNAi技术在哺乳动物细胞上的应用，已经慢慢变小。但是这个案例仍然说明，模式生物在某种意义上没有优劣之分，重要的是想解决的问题是什么，然后选择最可能回答问题的模式生物作为材料。

 　　随着越来越明显的竞争，现在中国的科学界里充满着浮躁的气息。很多导师整天催逼着学生工作，快速地发文章，申请基金，而忘了科研人员需要静下心来阅读文献和缜密思考，找出问题的关键，并对课题进行精心讨论和设计。学生在这种环境下承担着繁重的实验任务，也不能充分体验到追逐科学问题的乐趣，逐渐散失了科研的主动性。本文提供了一个很好的科学问题推演的案例。它表明，有思想的，原创性的成果才能真正为科学做出贡献，并最后胜出。

 　　不得不说，这种浮躁的气息与科研基金的导向也密切相关。现在的项目资助都要求科研与重大疾病、国计民生挂钩。的确，公众纳税人有投入就要产出的要求，而科学界的研究模式也逐渐地从以纯好奇为动力的研究演化成以社会需求为动力的研究。但是这一切都要以尊重科学自身的发展规律为前提。

 　　科学发现的历史一再重复着一个事实，许多伟大的发现来自于对科学基本问题的追寻，而这些重要问题的解决必然会有在当时不能估量的应用前景。譬如端粒的发现使人工染色体得以发明，人工染色体的发明后来又为基因组测序做出重要贡献。其次基于已有知识的应用研究固然值得大力支持，但是首先是当前对生命基本活动的了解还很有限，一味地往应用研究导向效果不会很明显。中国作为一个大国，以社会需求为动力的应用研究，和以解决在科学发展中出现的基本问题为动力的基础研究，应该并驾齐驱，相得益彰。 　  最后以Liz和Carol在2004年回忆她们发现的一段话作为结尾。“Time will tell which connections between telomerase and health will endure... We did not set out to find a new approach to cancer therapy or study specific disease mechanisms. We were simply interested in how chromosomes are maintained...Yet the history of medicine is filled with examples of advances from improbable places。”（时间将告诉人们端粒酶和人类健康的何种联系才能持久下去……我们最初并不是着手于想要找到一个新的治疗癌症的方法或者研究某个疾病的机理……但是医学的历史充满了从不可能的地方获得重大进展的例子。）[10]

 　　  附：本文提到的端粒和端粒酶发现大事记

 　　1939年，Barbara McClintock发现玉米细胞的染色体断裂末端容易融合

　　1972年，James Watson提出染色体复制的末端隐缩问题

　　1978年，报道四膜虫的端粒序列

　　1982年，端粒的发现导致人工染色体的发明

　　1984年，报道酵母的端粒序列

　　1985年，报道四膜虫的端粒酶活性

　　1989年，报道四膜虫端粒酶的RNA亚基

　　1994年，报道酵母端粒酶的RNA亚基

　　1995年，报道酵母端粒酶活性

　　1996年，纯化了四膜虫端粒酶的催化亚基遗传筛选到酵母端粒酶的催化亚基

　　1997年，证明了四膜虫和酵母端粒酶的催化亚基

 　　参考文献　　1. Blasco, M.A., Lee, H.W., Hande, M.P., Samper, E., Lansdorp, P.M., DePinho, R.A., and Greider, C.W. (1997). Telomere shortening and tumor formation by mouse cells lacking telomerase RNA. Cell 91, 25-34.

 　　2. Neumann, A.A., and Reddel, R.R. (2002). Telomere maintenance and cancer -- look, no telomerase. Nature reviews 2, 879-884.

 　　3. Watson, J.D. (1972). Origin of concatemeric T7 DNA. Nature: New biology 239, 197-201. 

　　4. McClintock, B. (1939). The Behavior in Successive Nuclear Divisions of a Chromosome Broken at Meiosis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 25, 405-416.

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 　　8. Greider, C.W., and Blackburn, E.H. (1985). Identification of a specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts. Cell 43, 405-413. 　　9. Greider, C.W., and Blackburn, E.H. (1987). The telomere terminal transferase of Tetrahymena is a ribonucleoprotein enzyme with two kinds of primer specificity. Cell 51, 887-898.

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 　　23. Kass-Eisler, A., and Greider, C.W. (2000). Recombination in telomere-length maintenance. Trends in biochemical sciences 25, 200-204.

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 　　26. King, A.J., Teertstra, W.R., and van der Vliet, P.C. (1997). Dissociation of the protein primer and DNA polymerase after initiation of adenovirus DNA replication. The Journal of biological chemistry 272, 24617-24623. 　　27. Litvak, S., Sarih-Cottin, L., Fournier, M., Andreola, M., and Tarrago-Litvak, L. (1994). Priming of HIV replication by tRNA(Lys3): role of reverse transcriptase. Trends in biochemical sciences 19, 114-118. (XYS20091007)

    有钱了，他也玩收藏，主要收藏书和手稿还有书信什么的。从1861年开始，有人给他看了一些信件，让他喜出望外，这些信件说是帕斯卡写的，其中的内容赫然提出了引力定律！这可是法国领先英国的证据啊，Michel Chasles一定是爱国心切，加上不差钱，他毫不犹豫地买下了这些信。出售这些珍贵信件的人叫Vrain~Denis Lucas。

    1867年，随着信件的增多Michel Chasles向法国科学院报告他的重大发现：法国的帕斯卡领先于英国的牛顿发现了引力定律。大家对这一非常主张都很怀疑。Michel Chasles就展示了他收藏的相关书信，有人指出这些书信中帕斯卡的笔迹和公认的帕斯卡信件上的笔迹有所不同，而且这些书信中还有些乱七八糟的时间错乱。对于大家的辩难，Michel Chasles总是有新的信件打消大家的疑虑。但是大家也总能发现新的问题，五花八门的问题。

    就这样直到1869年，Michel Chasles不断地从卢卡斯手中买了2万7千多封信，花了14万法郎。这些信中有175封帕斯卡写给牛顿的；139封是帕斯卡写给波义尔的；大量的伽利略的书信；甚至还有古典非数学家的信：6封亚历山大给亚里士多德的；一封还是克利奥巴特拉（就是埃及那位美貌的“艳后”）给凯撒的；莫拉大的玛丽亚给圣·彼得的一封；给拉萨路的一封。每封信都写在纸上，并且都是用法文！

    经过几年规模不小的争论，Michel Chasles终于认输了，他不得不承认他收藏的那些书信都是假的，它在法庭作证的时候拿出了全部2万7千封信。

    在法庭上，卢卡斯还坚持认为自己没有错：Michel Chasles买到的东西货真价实，媒体广泛报道的争论和辩难激发了大众对历史的兴趣，学术争论比以往任何时候都受人关注和令人振奋，他也纯粹是出于爱国才那么做的。尽管如此，卢卡斯最终还是受到两年监禁的处罚。

    事后人们很奇怪Michel Chasles怎么那么容易就被忽悠了，同时也为惊叹卢卡斯的“勤奋”，做2万7千封古董信，得让他每天花多少时间去图书馆啊！况且卢卡斯不懂希腊文，也不懂拉丁文，他得克服多少困难啊。

    据说，卢卡斯出狱后又刻苦钻研勤奋工作地造假，再次进去了，这回是三年。Michel Chasles知道后挖苦法院说：“一开始就判他五年，岂不是更好吗？”

    收藏，爱国，这两个词让人想起了时事——圆明园兽首拍卖的爱国剧。呵呵，古今中外多少爱国事，尽付笑谈中。

    中国的不少人都知道这就是“赵爽弦图”，它什么时候“见于”《周髀算经》了？它是赵爽注解《周髀》的时候给出的。而赵爽是三国人，大概生活在3世纪。更奇怪的是《数学圈》的翻译者没有在注解中纠正这个错误。这种证明“勾股定理”的方法和欧几里德的“风车图”证明方法都在新本初中数学教材中提及，在中国属于常识，外国人不知道可以谅解，中国人装作不知道就令人费解了。

    圈中还给出了《周髀算经》的英文名《The Arithmetical Classic of the Gnomon and the Circular Paths of Heaven》,Gnomon是日晷或者“指日针”，指日针大概是一种天文观测工具，像下图这样的。

    《周髀算经》原来名字叫《周髀》，“髀”的原意是大腿或者大腿骨，这里是立在地上长八尺用于观测日影的杆子。这本书应该是汉代成书，宣称是记录的都是周时就用的方法。

    那幅壁画就在这个小亭子右壁上，这幅照片能看见一点。这是今年春天去崆峒山拍的。