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卵巢恶性肿瘤是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一。由于卵巢位于盆腔深部，早期病变不易发现，一旦出现症状多属晚期。近20年来，由于有效化疗方案的应用，使卵巢恶性生殖细胞肿瘤的治疗效果有了明显的提高，死亡率从90%降至10%。但卵巢上皮性癌的治疗效果却一直未能根本改善，5年生存率徘徊于30％-40％，死亡率居妇科恶性肿瘤首位，其主要原因是70％的卵巢上皮癌患者在就诊时已成为晚期，治疗后70％的患者将会复发，难以治愈。卵巢上皮癌已成为严重威胁妇女生命和健康的主要肿瘤，对其早期诊治、手术、化疗和放疗等方面也存在颇多的问题和争论，这是当今妇科肿瘤界面临的严重挑战。

6-2．诊断

病史
6-2-1-1．危险因素  卵巢癌的病因未明。年龄的增长，未产或排卵年增加，促排卵药物的应用等，以及乳腺癌、结肠癌或子宫内膜癌的个人史，及卵巢癌家族史，被视为危险因素。

6-2-1-2．．遗传卵巢癌综合征(HOCS)  尤其是BRCA1或BRCA2基因表达阳性者，其患病的危险率高达50％，并随年龄增长，危险增加。
6-2-1-3．“卵巢癌三联征”  即年龄40～60岁、卵巢功能障碍、胃肠道症状，可提高对卵巢癌的警戒。
6-2-2．症状
卵巢恶性肿瘤早期常无症状，可在妇科检查发现。晚期主要临床表现为腹胀、腹部肿块及腹水，症状的轻重决定于：①肿瘤的大小、位置、侵犯邻近器官的程度；②肿瘤的组织学类型；③有无并发症。
6-2-2-1．压迫症状  由于肿瘤生长较大或浸润邻近组织所致。
6-2-2-2．播散及转移症状  由于腹膜种植引起的腹水，肠道转移引起的消化道症状等。
6-2-2-3. 内分泌症状  由于某些卵巢肿瘤所分泌的雌激素、睾酮的刺激，可发生性早熟、男性化、闭经、月经紊乱及绝经后出血等。
6-2-2-4．急腹痛症状  由于肿瘤破裂、扭转等所致。
6-2-3． 体征
6-2-3-1．全身检查  特别注意乳腺、区域淋巴结、腹部膨隆、肿块、腹水及肝、脾、直肠检查。
6-2-3-2．盆腔检查  双合诊和三合诊检查子宫及附件，注意附件肿块的位置、侧别、大小、形状、边界、质地、表面状况、活动度、触痛及子宫直肠窝结节等。
  应强调盆腔肿块的鉴别，以下情况应注意为恶性：
 "实性
 "双侧
 "肿瘤不规则、表面有结节
 "粘连、固定、不活动
 "腹水，特别是血性腹水
 "子宫直肠窝结节
 "生长迅速
 "恶病质，晚期可有大网膜肿块、肝脾肿大及消化道梗阻表现
6-2-4 辅助检查
6-2-4-1． 腹水或腹腔冲洗液细胞学：腹水明显者，可直接从腹部穿刺，若腹水少或不明显，可从后穹隆穿刺。所得腹水经离心浓缩，固定涂片。
6-2-4-2． 肿瘤标记物：
1．CAl25  80％的卵巢上皮性癌患者CAl25水平高于35kIU/L；90％以上患者CAl25水平的消长与病情缓解或恶化相一致，尤其对浆液性腺癌更有特异性。
2．AFP  对卵巢内胚窦瘤有特异性价值，或者未成熟畸胎瘤、混合性无性细胞瘤中含卵黄囊成分者均有诊断意义。其正常值为<25ug/L。
3．HCG  对于原发性卵巢绒癌有特异性。
4．性激素  粒层细胞瘤、泡膜细胞瘤可产生较高水平的雌激素；黄素化时，亦可有睾酮分泌。浆液性、粘液性或纤维上皮瘤，有时也可分泌一定的雌激素。
6-2-4-3． 影像学检查
(1)超声扫描  对于盆腔肿块的检测有重要意义，可描述肿物大小、部位、质地等；良恶性的判定依经验而定，可达80％～90％；也可显示腹水。通过彩色多普勒超声扫描，能测定卵巢及其新生组织血流变化，有助诊断。
(2)盆腔或/和腹部CT及MRI  对判断卵巢周围脏器的浸润、有无淋巴转移、有无肝脾转移和确定手术方式有参考价值。
(3)胸部、腹部X线摄片  对判断有无胸腔积液、肺转移和肠梗阻有诊断意义。
6-2-4-4 必要时选择以下检查
(1) 系统胃肠摄片(GI)或乙状结肠镜观察，必要时行胃镜检查，提供是否有卵巢癌转移或胃肠道原发性癌瘤的证据。
  (2) 肾图、静脉肾盂造影：观察肾脏的分泌及排泄功能、了解泌尿系压迫或梗阻情况。
  (3) 肝脏扫描或γ照像：了解肝转移或肝脏肿物。
  (4) 放射免疫显像或PET检查：有助于对卵巢肿瘤进行定性和定位诊断。
(5) 腹腔镜检查：对盆腔肿块、腹水、腹胀等可疑卵巢恶性肿瘤的患者行腹腔镜检查可明确诊断。若肿块过大或达脐耻中点以上、腹膜炎及肿块粘连于腹壁，则不宜进行此检查。腹腔镜检查的作用：①明确诊断，作初步临床分期；②取得腹水或腹腔冲洗液进行细胞学检查；③取得活体组织，进行组织学诊断；④术前放腹水或腹腔化疗，进行术前准备。
6-2-5. 确诊卵巢癌的依据
明确卵巢癌诊断的依据是肿瘤的组织病理学，而腹水细胞学，影像学和肿瘤标记物检查结果均不能作为卵巢癌的确诊依据。

卵巢恶性肿瘤的诊断需与如下疾病鉴别：
(1)子宫内膜异位症； (2)结核性腹膜炎；(3)生殖道以外的肿瘤；(4)转移性卵巢肿瘤；(5)慢性盆腔炎。
6-3.  卵巢肿瘤组织学分类
 卵巢肿瘤组织学分类，见图4
 

 

 

6-4. 卵巢恶性肿瘤分期(2000，FIGO)
 卵巢恶性肿瘤FIGO分期，见表12。
表12  卵巢恶性肿瘤FIGO分期（引自CancerCommittee,1986年）
 
*如细胞学检查阳性，应注明是腹水或腹腔冲洗液；如包膜破裂，应注明是自然破裂或手术操作时破裂
6-5.  卵巢恶性肿瘤的处理原则
 一经发现卵巢肿瘤，应行手术。手术目的：（1）明确诊断；（2）切除肿瘤；（3）恶性肿瘤进行手术-病理分期。术中不能明确诊断者，应将切下的卵巢肿瘤送快速冰冷组织病理学检查，进行确诊。手术可通过腹腔镜和/或剖腹进行，腹腔镜大多用来进行卵巢肿瘤的诊断，而卵巢恶性肿瘤手术治疗则多使用剖腹手术。应根据卵巢肿瘤的性质，组织学类型，手术-病理分期和患者的年龄等因素来决定治疗的目的和是否进行手术后的辅助治疗。
治疗的目的和原则：对卵巢上皮癌治疗目标是早期争取治愈；晚期控制复发，延长生存期及提高患者生活质量。主要的治疗方式为手术加紫杉醇和铂类药物的联合化疗。对卵巢生殖细胞恶性肿瘤治疗的目标是治愈，主要的治疗方式为手术和以PEB/PVB为主要方案的化疗，保留生育功能是该类肿瘤治疗的原则。对性索间质性肿瘤的目标也是治愈，手术是主要的治疗手段，对年轻的早期患者可实施单侧卵巢切除术，保留生育功能。对发生转移的患者还没确定最佳的治疗方案。要强调治疗医生的资格论证，最好是由经过正规训练的妇科肿瘤专科医生实施卵巢癌的治疗。
6-5-1．手术治疗
6-5-1-1．全面的确定分期的剖腹手术(comprehensive staging laparotomy)。
 "腹部足够大的纵切口
 "全面探查
 "腹腔细胞学(腹水，或盆腔、结肠侧沟、横膈冲洗液)
 "大网膜切除
 "全子宫和双侧附件切除
 "仔细的盆腹腔探查及活检(粘连、可疑病变、盆腔侧壁、肠浆膜、肠系膜、横膈)
 "盆腔及腹主动脉旁淋巴结清除术(至肠系膜下动脉水平)
6-5-1-2．再分期手术(re-staging laparotomy)  指首次手术未进行确定分期，亦未用药而施行的全面探查和完成准确分期。如已用化疗，则属第二次剖腹手术(second laparotomy)。
6-5-1-3．肿瘤细胞减灭术(cytoreductive surgery)  尽最大努力切除原发灶及一切转移瘤，使残余癌灶直径<2cm。手术内容包括：
 "手术需要一个足够大的纵切口
 "腹水或腹腔冲洗液的细胞学检查
 "全子宫双侧附件及盆腔肿块切除，卵巢动、静脉高位结扎
 "从横结肠下缘切除大网膜，注意肝、脾、横膈、结肠侧沟、盆壁腹膜、肠系膜及子宫直肠窝转移灶切除或多点活检，肝、脾转移处理
 "腹主动脉旁及盆腔淋巴结清除术
 "阑尾切除及肠道转移处理
6-5-1-4．“中间性”或间隔肿瘤细胞减灭术(interval or intervening cytoreductive)  对于某些晚期卵巢癌病灶估计难以切净或基本切净，则先用几个疗程(不满6个疗程，或称非全疗程)化疗，再行肿瘤细胞减灭术。可能促使减灭术可行，但对术后化疗不利，仍应力争先行肿瘤细胞减灭术。对于肿瘤硕大、固定、有大量腹水者，或一般情况不能耐受手术者，先行1～2个疗程化疗，称先期化疗，可使腹水减少，肿块缩小或松动，可提高手术质量。
6-5-1-5．再次肿瘤细胞减灭术(re-cytoreductive surgery)  指对残余瘤或复发瘤的手术，如果没有更有效的二线化疗药物，这种手术的价值是很有限的。
6-5-1-6．二次探查术(second look operation)  指经过满意的肿瘤细胞减灭术1年内，又施行了至少6个疗程的化疗，通过临床物理检查及辅助或实验室检测(包括CA125等肿瘤标记物)均无肿瘤复发迹象，而施行的再次剖腹探查术。其目的在于了解腹腔癌灶有无复发，作为日后治疗的依据，以决定：
 "停止化疗，或少数疗程巩固
 "改变化疗方案或治疗方案
 "切除所见癌灶
  二次探查术的内容包括：
 "全面细致的探查和活检
 "腹腔冲洗液细胞学检查
 "盆底、双侧盆壁、结肠侧沟、膀胱窝、直肠窝、大网膜及骨盆漏斗韧带根部、肠系膜、肠浆膜、大网膜的可疑结节及可疑腹膜后淋巴结等活检。
但是，由于近年的研究表明二次探查术并不能改善患者的生存时间和预后，现以很少应用。交界性肿瘤、Ⅰ期上皮性癌、恶性生殖细胞肿瘤、性索间质瘤不作二次探查术。
6-5-2．化疗
6-5-2-1．化疗是晚期卵巢癌的重要治疗措施，一定要及时、足量、规范。对于进行了最大限度的肿瘤细胞减灭术，或瘤体很小的患者更为有效。上皮性卵巢癌的化疗以TP（紫杉醇、卡铂/顺铂）、PC(顺铂、环磷酰胺)和PAC(顺铂、阿霉素、环磷酰胺)方案作一线方案（见表4）。二线化疗药物较多，但并没有首选的化疗方案。可选用的药物有：紫杉醇、揩莱、健泽、多硒紫杉醇、托扑替康、六甲嘧胺、美法仑、异环磷酰胺等。恶性生殖细胞肿瘤及性索间质肿瘤可用PEB(顺铂、依托泊苷、平阳霉素)、PVB(顺铂、长春新碱、平阳霉素)、VAC(长春新碱、放线菌素D、环磷酰胺)方案作一线方案。
表4 卵巢上皮性癌常用联合化疗方案
 

6-5-2-2．腹腔化疗对卵巢癌的治疗价值近来受到重视。腹腔化疗在卵巢癌的治疗中主要用于：
1.首次手术后较小的残留灶(微小残留灶，最大直径<1-0.5cm)
2.具有高危因素的早期患者(I期G2,G3,II期),以治疗上腹部可能的微小病灶.
3.对具有高危险复发因素的患者(III期，低分化G3),在获病理完全缓解后的巩固治疗.
4.二探阳性的补救治疗.
5.术前控制大量腹水.
6-5-2-3．卵巢癌的先期化疗
定义:新辅助化疗(Neodajuvant Chemotherapy)是指在明确诊断卵巢癌后,选择相应有效的化疗方案给予患者有限疗程的化疗,然后再行肿瘤细胞减灭术. 新辅助化疗一般2-3个疗程.
新辅助化疗目的:（1）减少肿瘤负荷;(2)提高手术质量;(3)改善患者预后.
新辅助化疗的先决条件:（1）明确的病理诊断;(2)明确病变程度和范围
新辅助化疗的方法:(1)腹腔化疗;(2)动脉化疗;(3)静脉化疗
新辅助化疗的临床意义主要是可以明显改善手术质量，提高手术彻底性。目前还没有极具有说服力的前瞻性研究报告表明先期化疗能提高卵巢癌患者的生存率，值得进一步研究.
6-5-2-4．卵巢癌的巩固化疗：目的在于加强初治效果，延缓复发，提高患者的生存率。但考虑到普通巩固化疗疗效的非限定性及毒副作用，在缺乏循证医学的证据的情况下，目前尚不作为临床的常规治疗。
6-5-2-5．化疗期限应根据肿瘤的类别和期别等而定。
6-5-2-6．化疗的实施，应考虑“个体化”，重视评估化疗的效果和毒副反应，及时调整化疗药物的剂量和方案。
6-5-3．放疗
 某些肿瘤对放疗非常敏感(如无性细胞瘤)，对于残余瘤或淋巴结转移可行标记放疗；移动式带形照射(moving stripe radiation)亦可选用；放射性核素(32P)适于腹腔内灌注。放疗为卵巢癌手术和化疗的辅助治疗。
6-6．随访与监测
6-6-1．病情监测
 卵巢癌易于复发，应长期予以随访和监测。随访和监测内容如下：
6-6-1-1．临床症状、体征、全身及盆腔检查，强调每次随诊盆腔检查的重要性。
6-6-1-2．肿瘤标记物CA125、AFP、HCG。
6-6-1-3．影像检查  B超、CT及MRI(有条件者)。
6-6-1-4．正电子发射显像（PET）(有条件者)。
6-6-1-5．类固醇激素测定：雌激素、孕激素及雄激素(对某些肿瘤)。
6-6-1-6．二次探查术(如前述)。
6-6-1-7．术后随访  术后1年，每月1次；术后2年，每3月1次；术后3年，每6月1次；3年以上者，每年1次。
6-6-2．疗效评定
6-6-2-1 复发标准
(1)盆腔检查，发现肿物。
(2)腹部检查，发现肿物。
(3)腹水出现。
(4)腹水出现，找到瘤细胞或肺部阴影。
(5)淋巴转移。
(6)影像检查(X线、CT、MRI、B超)及核素显像有阳性发现。
(7)二次探查术或腹腔镜检查发现复发灶：并经病理学检查证实，腹腔冲洗液瘤细胞阳性。
(8)CA125、HCG、AFP转阳性。
6-6-2-2 评价标准
6-6-2-2-1．手术时切净肿物  临床已无观察指标。
 "缓解：临床上未发现上述复发标准。
 "复发：符合上述标准中任何1项。
6-6-2-2-2．手术时未切净肿块  临床仍有观察指标。
 "缓解：肿瘤完全消失，标记物恢复正常达3个月以上。
"进展：残留肿瘤生长超过原来肿瘤体积的50%。

6-7.卵巢交界性肿瘤或低度潜在恶性肿瘤的处理
 卵巢交界性瘤占卵巢上皮性瘤的9.2％～16.3％，Ⅰ期为主，占50％～80％，其中主要是粘液性；而Ⅲ期中则主要是浆液性。患者发病年龄较轻，平均34～44岁，合并妊娠者占9％。卵巢交界性肿瘤是一类性质较为特别的卵巢肿瘤，它具有下列特点：1.易发生于生育年龄的妇女；2.常为早期，I-II期患者占80%，3.在临床上，有一定的恶性上皮卵巢癌的组织学特征，但缺少可确认的间质浸润，恶性程度较低；4.对化疗不敏感；5.多为晚期复发；6.复发多为卵巢交界瘤。根据上述特点，通常可切除一侧附件而保留生育功能，对于I期患者可不进行分期手术，术后多不需用化疗。交界性卵巢肿瘤双侧的发生率为38％。对于双侧交界性卵巢肿瘤，只要有正常卵巢组织存在，也可进行肿瘤切除而保留生育功能。期别较晚的交界性卵巢肿瘤如无外生乳头结构及浸润种植也可考虑保留生育功能手术治疗。
6-7-1．处理原则：手术为交界性肿瘤的最重要、最基本的治疗，手术范围视患者年龄、生育状况及临床分期而定。早期、年轻、有生育要求者：切除患侧附件，对侧剖探，腹腔冲洗液细胞学检查及腹膜多点活检，保留生育功能。晚期、年龄大或无生育要求者：行全子宫及双侧附件切除，大网膜、阑尾切除或施行肿瘤细胞减灭术。
6-7-2．原则上不给予术后辅助化疗。但亦有资料表明，对期别较晚，有浸润性种植和DNA为非整倍体的卵巢交界性肿瘤术后也可施行3～6个疗程正规化疗(方案同卵巢上皮癌)。辅助化疗能否减少复发，提高患者生存率还有待证实。。
6-7-3．预后与复发  交界性瘤恶性程度低、预后好，复发晚。复发率随时间推移而增加；交界性瘤复发，绝大多数病理形态仍为交界性，再次手术仍可达到较好结果。
6-8．早期卵巢上皮性癌的处理
早期卵巢上皮癌是指FIGO I，II期卵巢癌。全面的分期手术是早期卵巢上皮癌最基本，也是最重要的治疗手段，通过手术早期卵巢上皮癌可以分为低危和高危两大类。低危组包括所有FIGOIA和IB期肿瘤分化好的患者，预后良好。对这类患者的治疗，全面的分期手术是最重要，术后大部分患者不需要进一步治疗，90%以上患者可长期无瘤存活。高危组包括所有Ia和Ib中分化到低分化的癌，以及Ic期的肿瘤和所有卵巢透明细胞癌，患者预后不良。有高危因素的患者，30%-40%有复发的危险，25%-30%在首次手术后5年内死亡。这些患者在全面手术分期结束后，还需要进行辅助治疗。以铂类为基础的4-6个疗程的综合化疗方案是治疗标准。GOG目前正在研究是否联合使用紫杉醇和顺铂要优于目前正在使用的标准的顺铂和环磷酰胺组合。
早期卵巢上皮癌与复发有关的高危因素：（1）包膜破裂，（2）肿瘤表面生长，（3）低分化（G3），（4）与周围组织粘连，（5）透明细胞癌 ，（6）腹腔冲洗液阳性，（7）卵巢癌外转移。
早期卵巢上皮性癌的术后化疗指征：
1 无精确手术分期，即未行大网膜切除和（或）腹膜后淋巴结清除术。
2 透明细胞癌。
3 中分化或低分化肿瘤（G2、G3）。
4 卵巢表面有肿瘤生长（Ic）。
5 肿瘤破裂或包膜不完整。
6 肿瘤与盆腔粘连。
7 腹水或腹腔冲洗液阳性（Ic）
8 化疗方案及疗程：据研究，化疗方案不影响预后，应以紫杉醇和铂类药物为主，优先采用较为简便的化疗方案，如紫杉醇和卡铂（TP）或顺铂和环磷酰胺（PC）方案。疗程以3-6个为宜。
6-9．晚期卵巢上皮癌的处理
 晚期卵巢上皮癌标准治疗模式是，患者一开始就应该进行满意的肿瘤细胞减灭术，尽最大可能使残余肿瘤〈2cm。术后残余肿瘤的大小直接与患者预后相关。手术后的患者可被分为残余灶小于或等于2cm的一类和大于2cm的一类。大约50%的IIIc期患者可以进行满意的肿瘤细胞减灭术（残余灶小于或等于2cm）。GOG最近指出晚期卵巢癌患者使用顺铂和紫杉醇后可以大大改善其存活率。因此，满意的肿瘤细胞减灭术后的患者应该首选铂类药物（顺铂或卡铂）和紫杉醇的联合化疗，每21天化疗一次，至少6个疗程。其他可选择的一线化疗方案有PC（顺铂+环磷酰胺），PAC（顺铂，阿霉素，环磷酰胺）或腹腔静脉联合化疗。对于未能行满意的肿瘤细胞减灭术后的患者也可以使用同样的化疗方案。另外，如果患者在首次肿瘤细胞减灭术后残余肿瘤数量相当多，可以给予2-3个疗程的新辅助化疗，紧接着行中间性肿瘤细胞减灭术，术后再予3-6个疗程的化疗。
晚期卵巢上皮癌影响预后或危险因素
1、年龄：年轻者（<50岁）预后较好。
2、期别：是主要因素，期别越晚，预后越差。
3、病理分级：高、中、低分化的5年生存率分别为59%、25%、7%。
4、初次手术肿瘤切除的彻底性，或残留肿瘤体积大小。残留愈大，预后愈差。
5、肿瘤组织类型：浆液性癌、透明细胞癌较粘液性癌及子宫内膜样癌预后差。
6、腹膜后淋巴结转移阳性预后差。
7、肿瘤细胞减灭术后4周的血清CA125水平下降不满意（不及术前的50％）或术后两月未降至正常,预后差.

6-10．复发卵巢上皮癌的诊断与治疗
6-10-1．复发卵巢癌的定义
复发(Recurrence,Relapse): 经过满意的肿瘤细胞减灭术和正规足量的化疗达到临床完全缓解，停药半年后临床上再次出现肿瘤复发的证据，视为复发
未控（Failure of the treatment）: 虽然经过肿瘤细胞减灭术和正规足量的化疗，但肿瘤仍进展或稳定，二探手术发现残余灶，或停化疗半年之内发现复发证据，均视为未控。
6-10-2 卵巢癌复发的迹象和证据
6-10-2-1，CA125升高
6-10-2-2，出现胸腹水
6-10-2-3，体检发现肿块
6-10-2-4，影像学检查发现肿块
6-10-2-5，不明原因肠梗阻.
只要存在上述中的2项就要考虑肿瘤复发。复发的诊断最好有病理的支持。
6-10-3 复发卵巢癌的分型
6-10-3-1 化疗敏感型: 定义为对初期以铂类药物为基础的治疗有明确反应,且已经达到临床缓解,停用化疗6个月以上,病灶复发.
6-10-3-2 化疗耐药型:定义为患者对初期的化疗有反应,但在完成化疗相对短的时间内证实复发,一般认为,完成化疗后6个月内的复发,应考虑为铂类药物耐药
6-10-3-3 顽固型:是指在初期化疗时对化疗有反应或明显反应的患者中发现有残余病灶,例如:“二探”阳性者.
6-10-3-4 难治型:是指对化疗没有产生最小有效反应的患者,包括在初始化疗期间,肿瘤稳定或肿瘤进展者,大约发生于20%的患者. 这类患者对二线化疗的有效反应率最低.
6-10-4 卵巢癌复发的治疗
6-10-4-1.  治疗前的准备:详细复习病史包括: （1）手术分期.； (2)组织学类型和分级； (3)手术的彻底性； (4)残余瘤的大小及部位； (5)术后化疗的方案,途径,疗程,疗效； (6)停用化疗的时间；(7)出现复发的时间等.
6-10-4-2.  对复发性卵巢癌进行分型，对复发灶进行定位分析。
6-10-4-3.  对患者的生活状态(PS)进行评分,对患者重要器官的功能进行评估.
6-10-5 治疗基本原则：
目前观点认为对于复发性卵巢癌的治疗目的一般是趋于保守性的, 因此在选择复发性卵巢癌治疗方案时,对所选择方案的预期毒性作用及其对整个生活质量的影响都应该加以重点考虑。在制定二线化疗方案时,常把耐药型,顽固型和难治型卵巢癌考虑为一组, 而对铂类药物敏感的复发癌常被分开考虑。
对复发性卵巢癌的治疗应该个体化,分层进行治疗。耐药和难治型卵巢癌对再次治疗的反应率很低,仅为10%--15%。多发部位的复发灶和复发瘤>5CM也提示对再次治疗反应差。敏感型卵巢癌,尤其是有较长无瘤缓解的患者,对再次治疗有很好的疗效.对这一部分复发患者应该积极进行治疗。根据患者的不同情况,选择适当的治疗时机,不可过早,也不能过晚。对复发性卵巢癌的治疗是姑息性的,在制定治疗方案时要充分考虑到患者的生存质量和各种治疗方案的毒副作用
6-10- 6. 复发性卵巢癌的化疗
可用于卵巢癌二线治疗的药物有：泰素方案，脂质体阿霉素（楷莱），健择（Gemcitabine），多昔他赛（Docetaxel），托扑替康 （Topotecan），六甲嘧胺，异环磷酰胺和依托泊苷(VP16)等。各种药物的有效率基本相似，大约在20%，因此，卵巢癌二线化疗没有首选的药物。选择药物主要考虑药物的毒性作用、患者以前是否使用过该药物和患者的生存质量。
6-10-7 复发性卵巢癌的手术治疗
手术对复发性卵巢癌的治疗价值尚未确定, 手术的指征和时机还存在一些争论.
6-10-7-1复发性卵巢癌的手术治疗主要用于三个方面：1。解除肠梗阻；2.>12个月复发灶的减灭；3。切除孤立的复发灶。对晚期复发卵巢癌是先手术还是先化疗仍有争议.
6-10-7-2下列情况是进行再次肿瘤细胞减灭术的合理选择:1。完成一线化疗后,>12月以上的复发；2。残余瘤或复发灶有完整切除的可能；3。对先前的化疗有很好的反应；4。患者年龄较轻，有很好的生活状态评分。在上述情况下进行再次肿瘤细胞减灭术,可达到预期的治疗目的,对患者有益。
6-10-8 化疗敏感型的治疗
停用化疗时间越长,再次治疗缓解的可能性越大.对这类患者的治疗应该采取积极的态度。对于>12月复发的孤立可切除病灶,可考虑先行手术切除,然后再化疗；也可考虑先行化疗2疗程再手术,然后化疗。化疗可采用目前较为明确有效的二线药物和方案,也可选择与一线相似的方案.化疗的疗程，一般不少于两个, 不超过8个。
6-10-9 顽固型的治疗
治疗方案的选择取决与“二探”中发现残余病灶的大小, 首次手术后残余瘤的大小, 化疗的药物和方案,给药的途径等。“二探”中尽可能切除残余瘤(<0.5CM)。更换化疗方案(无交叉耐药,增加药物剂量强度)或采用腹腔化疗。
6-10-10．耐药和难治型的治疗
对这类患者治疗效果很不理想，除了为解除肠梗阻外,一般不考虑手术治疗。主要是选用目前较为明确有效的二线化疗药物和方案。目前还没有证据表明联合化疗要比单药化疗效果好。治疗是姑息性的,以缓解症状为主，充分考虑到患者的生存质量和药物的毒副作用。
6-10-11．卵巢癌复发合并肠梗阻的治疗
肠梗阻是复发性卵巢癌患者最常见和最难处理的问题。化疗对大部分肠梗阻患者的疗效不佳，姑息性的保守治疗是较为合适的选择(激素,止痛药,止吐药,胃肠减压和TPN等)。选择手术治疗应该谨慎，多处梗阻和多个复发灶,手术很难奏效,而且并发症很多(10%-15%的患者将会在手术后8周内死亡,40%的患者手术没有任何效果.)。对孤立的复发灶,仅一个部位的梗阻和对化疗敏感的患者手术可能会有一定的疗效，对肠梗阻患者进行评分有助于临床医生决定是否进行手术.
6-10-12．开始治疗的时机和指征
临床上有下列情况可考虑开始进行复发性卵巢癌的治疗：
1. 临床上有症状,临床或影像学检查有复发的证据,伴有/或不伴有CA125的升高.
2. 临床上没有症状,但CA125升高,临床或影像学检查发现>2-3cm的复发灶.
3.虽然没有临床和影像学检查的复发证据,但有症状和CA125的明显升高.
4.系列测定CA125持续升高,除外其它CA125升高的原因.
6-11．卵巢恶性生殖细胞肿瘤的治疗
卵巢恶性生殖细胞肿瘤（Ovarian malignant germ cell tumor ）是指来源于胚胎性腺的原始生殖细胞而具有不同组织学特征的一组肿瘤，占所有卵巢恶性肿瘤中5%。
6-11-1其临床特点为：1，多发生于年轻的妇女及幼女，2，多数生殖细胞肿瘤是单侧的，3，即使复发也很少累及对侧卵巢和子宫，4，有很好的肿瘤标记物（甲胎蛋白AFP，人绒毛膜促性腺激素hCG），5，对化疗敏感。近年来，由于找到有效的化疗方案，使其预后大为改观。卵巢恶性生殖细胞肿瘤的5年存活率分别由过去的10%提高到目前90%。大部分患者可行保留生育功能的治疗。
6-11-2．病理分类
基于对卵巢肿瘤的进一步认识， 1994年世界卫生组织制定的卵巢肿瘤的组织学分类对组织学类型的命名有所变更，并增加了一些新的亚型。主要的组织病理分类如下：(1)未成熟畸胎瘤;(2)无性细胞瘤;(3) 卵黄囊瘤;（4）胚胎癌;（5）绒癌;（6）混合型恶性生殖细胞肿瘤。
6-11-3．诊断
卵巢恶性生殖细胞肿瘤在临床表现方面具有一些特点。如发病年龄轻，肿瘤较大，肿瘤标记物异常，很易产生腹水，病程发展快等。应注意到肿瘤这些的特点，给予及时诊断。特别是血清甲胎蛋白(AFP)和人绒毛膜促性腺激素(hCG) 的检测可以起到明确诊断的作用。卵黄囊瘤可以合成AFP，卵巢绒癌可分泌hCG，这些都是很特异的肿瘤标志物。血清AFP和hCG的动态变化与癌瘤病情的好转和恶化是一致的，临床完全缓解的患者其血清AFP或hCG值轻度升高也预示癌瘤的残存或复发。虽然血清AFP和hCG的检测对卵巢内胚窦瘤和卵巢绒癌有明确诊断的意义，但卵巢恶性生殖细胞肿瘤的最后确诊还是依靠组织病理学的诊断。
6-11-4．治疗
6-11-4-1 治疗的目标：治愈。
6-11-4-2 主要的治疗方式为手术（剖腹探查进行手术分期、保守性单侧卵巢切除、切除容易切除的转移灶）和化疗（Ia期的无性细胞瘤和Ia期1级的未成熟畸胎瘤除外）。保留生育功能是治疗的原则。
6-11-4-2-1、手术治疗：由于绝大部分恶性生殖细胞肿瘤患者是希望生育的年轻女性，常为单侧卵巢发病，即使复发也很少累及对侧卵巢和子宫，更为重要的是卵巢恶性生殖细胞肿瘤对化疗十分敏感。因此，手术的基本原则是无论期别早晚，只要对侧卵巢和子宫未受肿瘤累及，均应行保留生育功能的手术，即仅切除患侧附件，同时行全面分期探查术。对于复发的卵巢生殖细胞肿瘤仍主张积极手术。
6-11-4-2-2、化疗：恶性生殖细胞肿瘤对化疗十分敏感。根据肿瘤分期、类型和肿瘤标记物的水平，术后可采用3-6疗程的联合化疗。常用化疗方案见表1。
表1 卵巢恶性生殖细胞肿瘤的常用化疗方案
 
注：博来霉素终生剂量250mg/m2，单次剂量不可超过30mg。

生殖细胞肿瘤最有效的的化疗方案是博来霉素、依托箔苷和顺铂（BEP）。所有的生殖细胞肿瘤，除了IA期1级的未成熟畸胎瘤，都应该进行单侧卵巢切除术和手术分期，紧接着4-6个疗程的BEP化疗。有肿瘤标记物升高的患者，化疗应持续至肿瘤标记物降至正常后2疗程。IA期1级未成熟畸胎瘤术后不需要进一步化疗。
6-11-4-2-3、放疗：为手术和化疗的辅助治疗。无性细胞瘤对放疗最敏感，但由于无性细胞瘤的患者多年轻，要求保留生育功能，目前放疗已较少应用。对复发的无性细胞瘤，放疗仍能取得较好疗效。
6-11-4-2-4、随访和监测：与卵巢上皮性肿瘤类似，内容包括盆腔检查，肿瘤标记物和影象学检查（CT，USG，PET）。术后1年，每月1次；术后2年，每3月1次；术后3年，每6月1次；3年以上者，每年1次。
6-11-5 预后情况为：五年存活率：I期：95%；II期：70%， III期：60%，IV期：30%。
6-12．卵巢性索间质肿瘤的处理
6-12-1．诊断
卵巢性索间质肿瘤占卵巢恶性肿瘤的5-8%，成人型颗粒细胞肿瘤（95%）发生在绝经期；发病的平均年龄是50-53岁之间。青少年型颗粒细胞肿瘤（5%）发生在20岁之前。颗粒细胞瘤常产生雌激素，75%的病例与假性性早熟有关。25-50%的中老年女性病例与子宫内膜增生过长有关，5%与子宫内膜腺癌有关。支持细胞-间质细胞瘤属低度恶性，通常发生在30-40岁妇女。多数是单侧发生。典型的支持细胞-间质细胞肿瘤会产生雄激素，70-85%的病例会有临床男性化的表现。虽然该类肿瘤多有性激素刺激的症状，但每一种性索间质肿瘤的诊断，完全是根据肿瘤的病理形态，而不以临床内分泌功能及肿瘤所分泌的特殊激素来决定。
 6-12-2．处理原则：
  治疗的目标是治愈。主要的治疗方式为手术和化疗。性索间质肿瘤较少见，并具有不可预测的生物学行为的特征。多数性索间质肿瘤(如纤维瘤，泡膜细胞瘤，支持细胞瘤，硬化性间质瘤等)是良性的，应按良性卵巢肿瘤处理。有些是低度或潜在恶性的(如颗粒细胞瘤、间质细胞瘤、环管状性索间质瘤等)，处理方案如下。
6-12-2-1，由于多数肿瘤是单侧发生，对于早期、年轻的患者可行单侧附件切除术及分期手术，保留生育功能。
6-12-2-2，对于期别较晚或已经完成生育的年龄较大患者，适合行全子宫双附件切除（TAH/BSO）进行手术分期，或行肿瘤细胞减灭手术。
6-12-2-3，还没确定最佳的辅助治疗方案，仅在存在低度恶性转移灶和残余肿瘤的时候才有化疗的指征。可以使用4-6个周期的BEP，VAC（长春新碱，放线菌素-D，环磷酰胺）或PAC（顺铂，阿霉素和环磷酰胺）。因为分化不良的或II期或以上期别的支持细胞-间质细胞肿瘤更有可能复发，所以术后需要行辅助化疗。
6-12-2-4，因为这类肿瘤多数具有低度恶性，晚期复发的特点，故应坚持长期随诊。
6-12-3．患者预后：
颗粒细胞肿瘤的10年存活率，90%；20年存活率，75%。 
支持细胞-间质细胞肿瘤的5年存活率，70-90%。

以上文字部分内容来自于《妇科肿瘤诊治规范》 

 

三阶梯诊疗程序筛查诊治宫颈癌前期病变

首都医科大学附属北京朝阳医院妇产科 宋学红

宫颈癌前期病变是育龄期妇女最常见的疾病之一，在我国从事着妇科。产科，计划生育与妇女保健等各个专业的医务人员，无一例外地与宫颈癌前期病变打过交道，但是在当下开展此项工作中出现的诸多偏差令人十分不安，如：将宫颈细胞学的结果作为临床诊断进行处理；将“宫颈糜烂”作为宫颈癌前期病变进行治疗；对患者夸大宫颈癌前期病变的性质给以过度治疗；对30岁的年轻患者过于频繁地进行HPVDNA检测及滥用药物治疗HPV，等等。

一， 宫颈癌前期病变

（一） 宫颈癌前期病变的定义：特指经组织学活检确诊的宫颈上皮内瘤变（CIN），是浸润性宫颈癌的前期病变。

（二） 现代宫颈癌筛查的目标：传统意义上的宫颈癌筛查是以早期检出宫颈癌为目的，现代的宫颈癌筛查则是以早期检出高级别CIN并进行阻断性治疗为目标。从宫颈癌筛查到CIN筛查，这一目标的变化是基于临床医学的进步和对宫颈癌生物学进程的深入了解。

（三） 以下共识非常重要：

1， 持续的高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染是发生CIN与宫颈癌的生物学病因；

2， 绝大多数的CIN与早期宫颈癌，位于宫颈转化区中未成熟化生的鳞状上皮及/或新的鳞柱上皮交界区。

3， 低度鳞状上皮内病变（LSIL）是一种在年轻妇女中很常见的，自限性的人乳头瘤病毒（HPV）感染。

4， 高度鳞状上皮内病变（HSIL）因具有向宫颈浸润癌的方向发展的高度潜能，临床诊治与随访必须规范。

5， CIN的形态学变化反映在宫颈细胞学，阴道镜与组织病理学上，是以HPV感染为主线，以LSIL与HSIL构成的生物学谱系为特征的一组连续性病变。

6， 子宫颈电热圈环切术（LEEP）是临床诊治高级别CIN的重要手段。

7， 宫颈细胞学，阴道镜与组织病理学，即三阶梯技术是筛查，诊治，管理宫颈癌前期病变的基本原则与标准的诊疗程序。

（四） 循证医学指南

美国阴道镜与子宫颈病理协会于2001年9月在Bathesda召开工作会议，对宫颈细胞学检查结果异常，与经组织学活检确诊的CIN提出了一整套循证医学指南，该指南在世界范围内影响巨大，值得我们学习借鉴。

二．三阶梯诊疗程序是筛查诊治管理宫颈癌前期病变的基本原则

（一）宫颈细胞学检查 是以宫颈脱落细胞的形态学为基础，以宫颈组织病理学为知道的病理学实验室检查。2001年版伯塞斯达（TBS）诊断白哦准将先前宫颈细胞学“诊断”一词修改为“判读”或“结果”，并在其说明中强调：宫颈细胞学检查仅为一个筛查试验，所提供的意见将有助于临床的进一步检查，其结果职能成为临床最终诊断中的一个因素，并可能与临床的最终诊断不一致。一个训练有素的，对患者充满责任感的妇产科临床医生与妇女保健工作者，首先，要有能力为患者收集一份让实验室满意的宫颈细胞学标本，不管是传统的手工涂片，还是液基细胞学取材（TCT），应能满足实验室对宫颈鳞状上皮细胞与腺上皮细胞的评介，其次，临床医生应能正确解读一份宫颈细胞学报告。

1，宫颈细胞学报告与组织学诊断的相关性 借鉴ASCCP循证医学指南中的资料，细胞学结果“未明确意义的不典型鳞状上皮细胞（ASC-US）”，其组织学诊断的分类具有多样性：包括与HPV感染无关的宫颈上皮的良性病变，也包括与HPV感染密切相关的不同级别的CIN与少数的癌，ASC-US的这种生物学特征，真实的反映出病理学家对这类标本无法做出准确的，可重复性判读的现状。细胞学结果“不典型鳞状上皮细胞-不除外高度鳞状上皮内病变（ASC-H）”，经阴道镜指引下的组织学活检，有24—94%被确诊为CIN2-3。细胞学结果“低度鳞状上皮内病变（LSIL）”，其组织学诊断中大部分为CIN1及/或HPV，属一过性，自限性的HPV感染，有15-30%被确诊为CIN2-3，及少数的癌。细胞学结果“高度鳞状上皮内病变（HSIL）”，其组织学诊断中有70-75%为CIN2-3，1-2%为宫颈浸润癌。细胞学结果“不典型腺上皮细胞（AGC）”是实验室在判读时颇为困难的一类，经活检确诊：宫颈鳞状上皮的病变多与腺上皮病变，9-54%为CIN（高级别多见），0-8%为宫颈管内原位癌（AIS），低于1-9%为浸润癌。

2，宫颈细胞学的结果不能作为临床的确定诊断 细胞学检查存在假阴性与假阳性的问题，国内外都很常见，可能与临床取材有关，也可能与实验室的判读有关，另外，绝大多数的LSIL为良性的自限性的HPV感染，在细胞学却才时兵变可能存在，而在其后的阴道镜重复细胞学检查时兵变可自行消退且无法重现。宫颈细胞学的结果并非与组织学诊断相一致，临床医生不能仅凭细胞学结果就为患者制定治疗方案。宫颈细胞学的结果异常，须经阴道镜检查验证宫颈病变是否存在？并在其指引下取宫颈活检确诊。

（二）阴道镜检查 宫颈细胞学的结果异常，意味着从正常人群筛出可能发生CIN与宫颈癌的高危人群。下一步，须用阴道镜检查评估/验证该结果异常的来源，如确有病变，还需确定病变的位置，大小及严重程度，并选择最合适的部位准确获取活检标本。评估宫颈转化区是阴道镜检查最重要的内容，有经验的阴道镜专家，通常还要检查评估下生殖道的其他部位（如阴道，外阴，肛门周围）是否也存在不同级别的癌前期病变或癌变。

1，阴道镜检查的局限性之一是评估者的主观性 阴道镜检查不是筛查技术，而是评估者将细胞学结果与阴道镜的视觉图像相对比，结合患者的现病史与既往史，进行逻辑思维与临床判断的过程，其准确性与评估者的临床经验直接相关。一般认为，阴道镜检查的敏感性高，而特异性差，以组织学为金标准评估阴道镜的敏感性与特异性，各家报告差异较大：ASCCP评价阴道镜检出CIN的敏感性为96%，特异性为48-69%。笔者2001年报告影视阴道镜评估宫颈病变的敏感性，特异性与阳性预测值分别为95。9%，77。7%和84。5%。乔友林等对山西襄桓县1997例35岁-45岁妇女同时采用六种针对宫颈癌及癌前病变的筛查方法进行现场筛查，阴道镜的敏感性与特异性分别为0。814和0。765。

当今计算机化的影视阴道镜为准确评估CIN与宫颈癌，提供了非常出色的技术平台，同时也对阴道镜医生的经验与技术能力提出了更高的专业要求：一名称职的阴道镜医生，不仅能准确识别正常转化区与异常转化区，还要能鉴别异常转化区中的LSIL与HSIL，并有准确获取各类活检标本的能力。同时还必须具备操作影视阴道镜仪器设备与处理数字化图像系统的能力，另外，对CIN的随访管理是特别要强调的。

2，阴道镜检查的局限性之二是不能准确评估宫颈管内的病变 2002年6月第11届子宫颈与阴道镜国际联盟大会（IFCPC）在西班牙巴塞罗那召开，此次会议有三个重要内容：更新阴道镜术语，建议用LSIL与HSIL术语描述应到竟所见，强调阴道镜检查必须客观纪录以下3种不同类型的转化区以规范下一步的处理：

（1） 转化区全部位于宫颈管外口处为满意的阴道镜检查结果。

（2） 转化区仅部分位于宫颈管外口处；

（3） 或全部位于宫颈管内不可见，均为不满意的阴道镜检查结果。

如果细胞学结果为ASC-H，HSIL或AGC，阴道镜检查为不满意结果，下一步的处理强调用宫颈管内膜刮取术（ECC）或LEEP评估宫颈管内的病变。

（三）宫颈组织病理学诊断 经宫颈细胞学筛查与阴道镜评估，以宫颈多点活检或宫颈锥切标本做出的组织病理学诊断为三阶梯技术中的“金标准”，其准确性仍与标本质量和读片水平有关。

1，宫颈活检术 严格意义的宫颈活检是由转化区活检标本与ECC标本组成。上个世纪七十年代，ECC被规定为阴道镜检查的基本内容。2002年IFCPC规定，对阴道镜检查满意的患者无需常规行ECC检查，对阴道镜检查不满意的患者，则必须用ECC评估宫颈管内有无病变，如果选择LEEP则可省略ECC。

2，取宫颈活检应注意的问题 在靠近宫颈鳞柱交界的区域（SCJ）/或未成熟化生的鳞状上皮区取活检可减少失误，因为这常常是病变最严重的区域。CIN的活检无需取毗邻的正常上皮。溃疡的活检则必须包括毗邻溃疡周边的异常上皮，因为坏死组织往往占据溃疡的中心。取活检的数量取决于病变面积的大小和严重程度，所谓多点活检通用需要2-4个活检标本，一般宫颈活检仅需2-3MM深，约绿豆大小，当怀疑浸润癌时，活检应更深些。

3，宫颈锥切标本 细胞学结果为ASC-H，HSIL或AGC，阴道镜评估结果不满意者，下一步可用LEEP行宫颈锥切术，以评估宫颈转化区与宫颈管内的病变，这种将诊断与治疗同步完成的医疗模式称为“即诊即治（see and treat）”,是当今国内外诊治高级别CIN最常用的方法之一。

（四）三阶梯诊断结果的综合判断 当三阶梯诊断结果不一致时，需重新核实原始数据，第一步是由病理专家重新检查原始细胞学涂片与病理切片是否符合诊断标准；第二步又自身阴道镜专家重新评估原始阴道镜检查的图文资料，常常需再做一次阴道镜检查。检查时尤其要注意转化区是否全部位于宫颈管外口处？宫颈管内的病变是否被评估？阴道壁是否存在更高级别的病变？下生殖道所有的部位都应在检查评估范围内。如果重新评估不能解决差异，可以用LEEP行宫颈锥切术评估全部转化区与宫颈管。密切随访是即使纠正前期错误，准确评估宫颈癌前病变的法宝。

 

 

激素替代治疗与冠心病的危险：来自CORA研究——一项针对冠心病妇女的病例对照研究的资料

Eberhard Windler, Birgit-Christiane Zyriax, Britta Eidenmuller, et al. Maturitas2007(57):239-246.   背景：激素替代治疗（HRT）已被认为可以预防心血管疾病，而一些干预研究对此概念提出了疑问。因此，目前仍不能确定HRT应用对心血管疾病有益或甚至有害。 目的：本研究调查正在应用HRT和从未使用过HRT者中有冠心病表现的患者，其HRT、危险因素与生活方式的关系。 设计：妇女中发生冠状动脉粥样硬化的危险因素研究（CORA-study）提供了200例绝经前和绝经后冠心病妇女的临床、生化参数及生活方式的资料，其中87.9%是绝经后妇女，同时有255例年龄匹配、以人群为基础的对照。 结果：对照组较病例组中更多人为HRT的现用者（32.9%对20.2%），平均使用期限为9.5年。病例组中50%、对照组中42.5%从未使用过HRT（p<0.02）。与从未HRT者相比，HRT现用者进食肉类和香肠较少，BMI、腰臀比显著低，高血压、胰岛素抵抗和糖尿病的发生率低。但是，病例组的HRT现用者中吸烟者较多，吸烟数显著多于从未HRT者。多因素分析显示，HRT现用者发生冠状动脉疾病的危险比从未HRT者低57%（危险比0.428，CI 0.206-0.860，p<0.02）。经常规调整和饮食危险因素调整后显示，无论是HRT现用者还是从未使用者中，吸烟都不是独立的危险因素。 结论：源自CORA研究的这些资料并未显示HRT对心血管疾病的不良影响，相反，还支持了HRT对体重、向心性肥胖、胰岛素敏感性和血压的有益影响。但是，该资料也未支持HRT妇女为更健康使用者效应的假说。事实上，在一些妇女中负面的生活方式，尤其是大量吸烟，似乎拮抗了HRT的有益影响。

 

 摘要: 目的:  探讨血清基础卵泡刺激素（FSH）和克罗米酚兴奋实验（CCT）预测不孕症患者卵巢储备功能的价值。方法： 45例不孕妇女月经第3天测定血清基础FSH水平，月经第5～9天口服克罗米酚（CC）100 mg/d,于第10天重新测定FSH水平，B超跟踪监测卵泡发育及妊娠情况。比较CCT正常与异常者的临床妊娠率及不同FSH水平者卵巢储备情况。结果：与CCT异常者相比，CCT正常者年龄明显偏小（P＜0.05），临床妊娠率明显升高（P＜0.05）；与基础FSH＜15 IU/L者相比，基础FSH≥15 IU/L者卵巢反应不良率明显升高（P＜0.05）、优势卵泡数和临床妊娠率均明显降低（P＜0.05）。结论:  基础FSH水平和CCT预测卵巢储备功能具有较高的筛选价值，可提高妊娠率。

　　关键词：卵巢储备； 血清基础卵泡刺激素； 克罗米酚兴奋实验； 不孕症

　　Predictive value between basal hormone levels and clomiphene challenge
test on ovarian reserve (Analysis of 45 cases)

　　JIAO Yonghui, CAI Xia, SHI Min

　　(Department of Reproductive Medcine, First Affiliated Hospital, Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, China)

　　Abstract: Objective:  To study the predictive value of basal serum hormone levels and clomiphene challenge test (CCT) were carried out in infertile patients. Methods: Basal serum follicle stimulating hormone (FSH) levels in 45  infertile patients were measured at the third day of menses.  Clomiphene 100   mg daily from day 5 to 9 was administered.  FSH was tested again on day 10, dominant follicles and pregnant were monitored by trasviginal ultrasoun ography. The relationship between results of CCT and different basal FSH levels and pregnancy rates were analysed. Results: Compared  with abnormal CCT patients,  normal CCT patients have lower ages（P＜0.05） and  higher pregnancy rates （P＜0.05）;  Compared with basal serum FSH＜15 IU/L, the basal serum  FSH ≥15 IU/L predicted a poor response to ovarian stimulation（P＜0.05）, with fewer dominant follicles（P＜0.05） and lower pregnancy rates（P＜0.05）.  Conclusion:　Basal FSH level and CCT can predict the ovarian reserve and improve pregnant rate.

　　Key words：  ovarian reserve；basal serum follicle stimulating hormone level；clomiphene challenge test； infertility

　　卵巢储备是指卵巢内卵泡生长、发育、形成可受精的卵母细胞的能力。随年龄增长，卵巢产生卵子的能力减弱，卵母细胞质量下降，导致生育能力下降，即卵巢储备功能降低。年龄、基础体温、血清基础卵泡刺激素（FSH）、抑制素（INH）和克罗米酚兴奋实验（CCT）、促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）刺激实验、外源性FSH刺激实验以及基础卵巢体积、窦卵泡计数等可预测卵巢储备功能。近年来，基础激素水平即月经周期第2～4天的血清FSH水平与卵巢反应性及妊娠结局的关系越来越引起人们的重视，其中较为肯定的是年龄［1］、血清基础FSH水平［2］、CCT［3］与妊娠结局的关系。本研究分析了45例不孕妇女70个促排卵周期的血清基础FSH水平、CCT与卵巢储备能力的关系，现报道如下。

　　1资料与方法

　　1.1研究对象本组45例不孕妇女，年龄23～38岁，平均30.1岁，其中原发性不孕32例，继发性不孕13例。不孕原因：无排卵18例，黄体功能不全10例，输卵管轻度炎症8例，子宫内膜异位症5例，不明原因4例。共监测70个促排卵周期。

　　1.2方法 

　　1.2.1血清基础FSH水平测定及CCT月经第3天抽血，测定血清基础FSH水平；于月经周期第5~9天口服克罗米酚（CC）片100 mg/d,第10天重新测定血清FSH水平,若此时FSH水平升高(＞10 IU/L)则为CCT异常。

　　1.2.2超声监测于月经周期第8~10天开始监测卵泡发育情况，B超监测优势卵泡直径≥18mm时，当日肌肉注射人绒毛膜促性腺激素（HCG） 10 000 IU 1次，指导患者围排卵期性交。

　　1.2.3结果判定卵巢储备良好：基础FSH＜15 IU/L，与第10天FSH之和≤35 IU/L； B超监测可见卵泡发育成熟。卵巢储备不良：不符合上述标准之一者［4］。妊娠判定：基础体温高温相达18 d者，即行尿妊娠试验及抽血查βHCG，尿妊娠试验阳性、血βHCG＞25 IU/L且呈增高趋势， B超监测见子宫内有孕囊及原始心管搏动，则确定为临床妊娠。

　　1.3统计学处理采用SPSS 11.0统计软件包进行统计分析，数据间的比较采用t检验和χ2检验，检验水准α＝0.05。

　　2结果

　　2.1CCT预测卵巢储备功能45例中CCT正常者30例（66.67％），年龄（30.7±2.2）岁，临床妊娠12例（40.00％），CCT异常者15例（33.33％），年龄（33.9±3.1）岁，临床妊娠0例，CCT正常者的年龄明显小于CCT异常者（t＝4.95，P＜0.05），临床妊娠率明显高于CCT异常者(χ2＝6.26，P＜0.05)。

　　2.2血清基础FSH水平预测卵巢储备功能FSH≥15 IU/L者共30个周期，13个周期(43.33%)卵巢反应性不良；FSH＜15 IU/L者共40个周期，7个周期(17.5%)卵巢储备不良，两者差异有统计学意义(χ2＝5.61，P＜0.05)。FSH＜15 IU/L者临床妊娠率为25.00％，FSH≥15 IU/L者临床妊娠率为6.67％，差异有统计学意义(χ2＝4.06，P＜0.05)。FSH≥15 IU/L者优势卵泡数目明显低于FSH＜15 IU/L者，差异有统计学意义（t＝3.72， P＜0.05)（表1）。表1不同基础血清FSH水平的卵巢反应性、优势卵泡数与临床妊娠率的比较（略）

　　3讨论

　　女性生育能力随年龄的增长，卵巢产生卵泡数目减少，卵泡闭锁加速，卵母细胞质量下降，因此卵巢的储备能力下降［1］。本研究发现CCT异常者年龄明显大于CCT正常者，两者之间差异具有统计学意义（P＜0.05)。但是，年龄因素具有很大的个体差异性，因此需结合CCT及血清基础FSH水平进行评价。1987年Navot 等［3］采用CCT对51例不孕妇女进行卵巢储备功能评估，33例反应正常者14例妊娠，妊娠率为42.42％；18例反应异常者仅1例妊娠，妊娠率为5.56％,说明CCT对卵巢储备功能有敏感的预测价值。研究还发现CCT比血清基础FSH更具敏感性，而且在不明原因不孕症人群中异常的发生率高于普通不孕人群［5］。本研究中CCT正常者临床妊娠率明显高于CCT异常者，其中CCT异常者15例中无一例妊娠，对妊娠的预测达到100％，说明CCT预测卵巢储备功能更敏感，并且是唯一能应用于普通不孕人群的实验，但因本实验例数较少，需进一步证实。

　　CCT核心生理学机制是:CC的抗雌激素作用阻断雌二醇（E2）对下丘脑—垂体轴的负反馈作用，卵巢产生的INH成为抑制FSH分泌的唯一因素。正常卵巢储备者服用CC后卵巢产生的INH可将FSH水平抑制在正常范围内，因此当卵巢储备能力低下时,卵巢颗粒细胞产生INH减少，不足以维持FSH水平在正常范围内,使刺激后的FSH水平升高。但用CC促排卵时，由于药物的抗雌激素作用 ，宫颈粘液过少且粘稠，不利于精子通过及影响子宫内膜发育，使妊娠率下降。故可于月经周期第5天起服用雌激素改善宫颈粘液，有利于精子穿过［6］。

　　血清基础FSH水平升高作为卵巢储备能力降低的判断指标，已被各大生殖医学中心所证实［2，7］。本组资料中，FSH≥15 IU/L者的卵巢储备不良率明显高于FSH＜15 IU/L者，而FSH≥15 IU/L者的优势卵泡数目及临床妊娠率明显低于FSH＜15 IU/L者，其差异均具有统计学意义（P＜0.05)。Brown等［8］测定自然周期基础FSH发现：随着年龄的增长，基础FSH水平已升高，指出基础FSH水平升高是卵巢老化、卵巢不排卵、卵巢储备能力降低的早期信号。Bancsi等［9］研究发现基础FSH能够明显提高卵巢反应不良的预测率。最近有研究发现［10］，月经周期第3天血清基础FSH水平高与卵子质量降低也有关。本组血清基础FSH水平高的患者临床妊娠率较FSH水平低的临床妊娠率明显降低，支持这一观点，故血清基础FSH水平是判断不孕妇女卵巢储备功能的一个重要指标。

　　目前血清基础FSH、CCT预测卵巢储备功能应用较多，通过本研究认为，血清基础FSH水平配合CCT对卵巢储备能力进行评估，有助于提高卵巢储备功能预测价值，同时也可应用于普通不孕人群。

　　参考文献：

　　［1］Seifer DB, Gardiner AC, Lambert MG, et al. Differential secretion of dimeric inhibin in cultured luteinized granulose cells varies as a function of ovarian reserve［J］. Clin Endocrinol Metab,1996,81(4)：736739.

　　［2］Toner JP, Philput CB, Jone CS, et al. Basal follicle stimulating hormone levels is a better predictor of in vitro fertilization performance than age［J］. Fertil Steril,1991，55(3):784791.

　　［3］Navot D, Rosenwaks Z, Margalioth EJ. Prognostic assessment of female fecundity［J］. Lancet, 1987,2（8560）:645647.

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【摘要】目的应用克罗米酚兴奋试验（CCT）预测不孕妇女卵巢储备功能。方法对169例进行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的不孕妇女于促排周期前月经第3天测血FSH，LH及E2，月经第5～9天口服克罗米酚100 mg/d，月经第10天再测血FSH及E2。接受IVF后观察临床妊娠率、周期取消率及卵巢反应性。结果CCT异常组每促排周期临床妊娠率为211%，CCT正常组妊娠率为306%，CCT异常组周期取消率、促排反应不良发生率分别为315%及526%，均高于CCT正常组的113%及188%（P值分别为<005，<001）。结论CCT能较好的预测卵巢储备功能，指导超促排卵。
    【关键词】克罗米酚兴奋试验   卵巢储备   体外受精-胚胎移植 
    在辅助生殖技术中，合理应用超促排卵技术，使卵巢产生足够数量和质量的卵子，是获得临床妊娠的保证，卵巢储备监测是辅助生殖技术实施前的一项重要工作，如何在IVF治疗前，对生育能力进行评估是很必要的，我们采用CCT动态观察卵巢储备功能，现报告如下。
    1资料与方法11研究对象2001年1月至2002 年10月在本中心接受IVF的169例不孕症患者，于超促排卵前进行CCT。不孕原因：输卵管因素92例，男方少、弱精子症41例，子宫内膜异位症11例，排卵障碍12例，免疫性不孕9例，原因不明不孕4例。平均年龄(34±4)岁，其中≥40岁14例，35～39岁81例，<35岁74例；其中<35岁组中有48例合并有一侧或双侧卵巢手术史、基础FSH升高、多次促排卵治疗等因素。 12方法121基础性激素测定及CCT月经周期第3天测定血清FSH，LH，E2，PRL，P4及T水平，月经周期第5～9天口服克罗米酚100 mg/d，月经第10天再测血FSH及E2。血清激素测定采用放免法，药盒由天津德普公司提供，各项质控符合要求。
    122结果判断CCT正常：月经周期第10天血FSH≤10 IU/L；CCT异常：月经周期第10天血FSH>10 IU/L。
    123促排卵方案用GnRH-a/FSH/HMG/hCG短方案:月经周期第2天开始用短效GnRH-a（达必佳），周期第3天开始用FSH/HMG，周期中监测血E2，LH，P4及卵泡大小，当卵泡达到18～20 mm直径时，肌注hCG 10 000 IU，35～36 h后穿刺取卵行IVF或卵细胞浆单精子穿刺（ICSI）。取卵48 h将行胚胎移植，取卵后用黄体酮或hCG支持黄体，移植后14 d测血hCG，移植后4～5周B超见到胚囊及原始心管搏动确诊为临床妊娠。
    124超促排卵反应观察卵巢反应不良：标准为①卵泡数目：常规超促排卵治疗下，用Gn 5～7 d，B超监测卵泡直径>10 mm的卵泡数<4个，或至成熟阶段卵泡直径>15 mm的卵泡数<3～4个，获卵数<3个; ② E2水平：常规超促排卵治疗下，用Gn 5～7 d，血E2<500 pg/ml，符合此二项标准者属于反应不良。
    取消周期：因卵巢反应不良患者同意终止此次周期。
    13统计学方法运用SPSS 100统计软件进行χ2检验。
    2结果21CCT结果与IVF结局169例中152例CCT结果正常，17例结果异常，均进行了超促排卵，CCT异常发生率为101%。169例共进行了179个超促排卵周期，因卵巢反应不良而取消周期24个，无受精5例、异常受精无正常胚胎1例，超促排卵卵巢反应不良40例，完成胚胎移植周期143个，临床妊娠52例，每促排周期临床妊娠率为296%（以下临床妊娠率均按每促排周期计算）。
    CCT正常组临床妊娠率为306%，CCT异常组临床妊娠率为211%，CCT异常组与CCT正常组临床妊娠率、周期取消率、卵巢反应不良发生率见表1。表1CCT结果与临床妊娠率、周期取消率、卵巢反应不良发生率情况   例（%）例数周期数临床妊娠取消周期促排反应不良CCT正常组15216049 (30.6)18 (11.3)30 (18.8)CCT异常组17194 (21.1)6 (31.5)10 (52.6)P值<0.05<0.0122不同年龄与CCT结果及IVF结局CCT异常发生率，<35岁组为95%，35～39岁组99 %，≥40岁组143%，此3组临床妊娠率分别为39%，261%，0；≥40岁组周期取消率、卵巢反应不良发生率分别为357%及429%，不同年龄组临床妊娠率、周期取消率、卵巢反应不良发生率见表2。
    2．3不同病史与CCT结果及IVF结局在<35岁组中，不孕合并既往一侧或双侧卵巢手术史26例、基础FSH升高18例、多次促排卵史4例，无上述高危病史的单纯输卵管因素不孕26例，无高危病史者CCT结果均正常、临床妊娠率为50%、未出现卵巢反应不良及取消周期；合并有卵巢手术史、基础FSH升高及多次促排卵史者CCT异常、取消周期、卵巢反应不良均有发生，见表3。表2不同年龄组与临床妊娠率、周期取消率、卵巢反应不良发生率情况例（%）年龄(岁)例数周期数临床妊娠取消周期促排反应不良CCT异常<35747730（39）11 (14.3)14 (18.2)7 (9.5)35～39818823 (26.1)8 (9.1)20 (22.7)8 (9.9)≥40141405 (35.7)*6 (42.9)**2 (14.3)* 与35～39岁组比较 P<001； ** 与 <35岁组比较 P<005 表3<35岁组不同病史CCT与IVF情况例（%）病史例数周期数临床妊娠取消周期促排反应不良CCT异常基础FSH高18196 (31.6)4 (21.1)4 (21.1)3 (16.7)卵巢手术26279 (33.3)5 (18.5)7 (25.9)3 (11.5)既往促排452 (40)2 (40)3 (60)1 (25)无高危病262613 (50)000
    3讨论卵巢储备是指卵巢皮质区卵泡生长、发育、形成可受精的卵母细胞的能力，随着年龄的增长，卵巢产生卵子的能力减弱，卵母细胞质量下降，导致生育能力下降，称之为卵巢储备降低。
    预测卵巢储备的方法有年龄、基础FSH、基础抑制素水平、基础E2水平、CCT等，CCT是预测卵巢储备的技术之一［1］。1987年Navot等［2］首先提出以CCT预测卵巢储备功能，即口服CC后晚卵泡期（周期第10天）血FSH值异常升高预示卵巢储备功能下降。口服CC后，周期第10天FSH升高>10 IU/L或两次FSH之和超过一定上限（>26 IU/L），提示卵巢储备减少，对超排卵反应不良，Scott等［3］认为CCT对基础FSH正常的患者也有预测意义。本资料中17例CCT异常者中，11例基础FSH正常（<10 IU/L），也支持此点，而且其临床妊娠率亦较低，CCT异常组临床妊娠率为211%，CCT正常组临床妊娠率为306%； CCT异常组周期取消率、卵巢反应不良发生率分别为315%及526%，均较CCT正常组高，二者相比差异均有显著性（P<005，P<001）。
    CCT作为卵巢储备筛选方法的准确机制尚不清楚，目前认为抑制素是CCT的生理基础,CC的抗雌激素作用阻断E2对下丘脑、垂体轴的负反馈，抑制素成为FSH分泌的唯一抑制因素，卵巢储备下降的妇女，卵巢颗粒细胞产生的抑制素减少，导致周期第3天和周期第10天FS H升高［4］。
    Corson等［5］曾研究CCT与抑制素值对妊娠结局的预测价值，发现抑制素值与妊娠无关，而CCT周期第3天、周期第10天FSH≥11 IU/L时，临床妊娠率136%，当CCT FSH<9 IU/L时临床妊娠率384%。
    随着年龄的增长，妊娠率下降，与卵巢储备功能下降有关。本资料中临床妊娠率<35岁组、35～39岁组分别为39%及261%，而≥40岁组无一例临床妊娠，且周期取消率、卵巢反应不良发生率分别为357%及429%，高于其他年龄组。Watt等［6］对40岁以上妇女行CCT发现基础FSH>11 IU/L或CCT周期第10天FSH>135 IU/L时，无一例妊娠。Tanbo等［7］对属于高危的不孕人群91例不孕妇女作CCT，预测IVF结果，有37例CCT异常，异常组在随后的控制性超促排卵方案中852%个周期里因卵巢反应性差取消周期，无妊娠，而正常组周期取消率为315%，妊娠率为11%。在本资料<35岁组中，有7例CCT异常，分别是既往有卵巢手术史、基础FSH异常（>10 IU/L）各3例、多次促排史1例；而无上述高危病史的单纯输卵管因素不孕的26例中CCT结果均正常、临床妊娠率为50%、未出现卵巢反应不良及取消周期。充分说明CCT异常除与年龄相关外，与不孕病因有一定关系，卵巢老化、卵巢子宫内膜异位症、重度卵巢炎症能引起卵巢组织内一系列病理生理变化，导致卵巢排卵功能障碍，认为CCT较基础FSH对卵巢储备的预测更敏感［7］。我们认为，CCT的应用范围可扩展至任何年龄、疑卵巢储备功能低下者，尤其对>35岁或有卵巢手术史、基础FSH异常、多次促排史等高危不孕人群，应做为IVF术前的常规检查方法，以评估卵巢储备功能，并选择相适应的超促排卵方案。
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超排卵技术是辅助生殖技术（assisted reproductiontechnique，ART）的重要环节，卵巢对超排卵药物的适度反应是后续治疗的重要基础。卵巢对超排卵的反应不良（poor response）目前仍然是超排卵技术中有待克服的主要问题。

1 判断标准

1965 年Kinch 等首次对卵巢抵抗或不敏感进行描述。1969 年Jones 等首次有卵巢内其卵泡“对Gn 抵抗或反应不良”的描述。1983 年Garcia 等首先较清晰地提出卵巢反应不良的概念。然而时至今日，对超排卵反应不良仍未有统一和确切的诊断标准，这可能是导致文献报道的卵巢反应不良的发生率差异较大（9% ～ 24%）的原因之一。反应不良普遍认可的两个最主要的指标是：

①雌激素水平：患者在接受常规的促排卵治疗的情况下，血清雌二醇（E2）峰值水平< 1098 pmol / L 或< 1830 pmol /L；

②卵泡的数目：患者在常规的促排卵治疗下，发育至成熟阶段的卵泡数目或直径> 14 mm 的卵泡数目或回收的卵子的数目少于3 个或5 个。此外，有的作者也引用其他一些指标，包括①外源性促性腺激素（Gn）的总剂量：在单个促排卵周期中使用的Gn 总剂量增加超出一定范围（例如> 3300 U）；②每天使用Gn 剂量超出一定范围（如日剂量> 300 U）；

③促排卵周期使用Gn 超出一定的时间（如> 15 天）。

2 发生原因

卵巢反应不良的确切机制仍有待探讨，与之相关的因素较多。

2 .1 年龄已有大量的资料证实随着年龄的增长，卵母细胞储备的数量明显下降，尤其是在35 岁以后，下降的速度更快。

2 .2 遗传或先天性因素许多遗传问题可导致卵巢对超排卵反应不良：①单基因突变如LH 或FSH 受体的基因突变，受体结构域突变或受体后信号传递异常，Gn 作用受阻。此外，半乳糖血症妇女通常在青春期就发展为卵巢衰竭，可能是半乳糖直接影响生殖细胞向生殖嵴迁移或Gn 分子糖链成分异常而失效。②染色体异常如Turner 综合征、“Y”染色体物质的出现等。

2 .3 免疫因素1994 年Irvine 等提出卵巢的自身免疫可导致卵巢卵母细胞的破坏，循环或局部Gn 抗体可影响Gn 的作用。此外，原发血小板减少性紫癜、肌无力、自身免疫性溶血、系统性红斑狼疮等可伴有卵巢衰竭。

2 .4 盆腔疾病子宫内膜异位症、严重的盆腔粘连等盆腔疾病患者常常对超排卵的反应不良，可能与疾病对卵巢组织的破坏或明显地影响了卵巢的血液循环有关。

2 .5 内分泌因素一些多囊卵巢综合征或高催乳素血症的患者临床上也有卵巢反应不良的表现，可能与卵泡的生长发育的调控失调有关。值得注意的是多囊卵巢综合征患者常表现为卵泡的成熟障碍，其卵泡的储备并无减少。

2 .6 医源性因素局部的放射治疗、全身的化学治疗均可能对卵母细胞构成致死性影响，导致卵母细胞储备下降。涉及盆腔的手术，例如卵巢楔形切除、多点打孔等有可能导致卵巢反应不良甚至卵巢早衰。

2 .7 环境因素已有资料证实严重的环境污染可导致生物的生殖能力下降，可能与化学物质对卵母细胞的毒性有关。

2 .8 其他长期嗜烟、酗酒的女性多见卵巢反应不良。个别年轻的患者在没有明确的发病因素的情况下也表现为卵巢储备下降，其发生机制不明。

3 卵巢反应性的预测

3 .1 内分泌激素测定内分泌激素测定是预测卵巢储备的重要指标。

3 .1 .1 血清基础卵泡刺激素（FSH）水平以月经周期第3 ～ 5 天的测定为血清激素的基础水平。卵巢储备功能的下降，卵巢对垂体的负反馈弱化，垂体分泌的促性腺激素增多，因而基础FSH 水平是提示卵巢储备的一项常用指标。但不同的作者所采用的标准差异较大，提示FSH 升高的标准从> 6 . 5 U / L 至> 15 U / L 不等，可能与不同的实验室检测有关。

3 .1 . 2 血清基础FSH/ LH 比值提示卵巢储备功能下降，由于卵巢储备减少时，FSH 升高甚至比LH 升高早数年出现，FSH/ LH 比值升高。Mukherjee 等在IVF中的研究发现，在基础FSH 水平正常情况下，基础FSH/ LH > 3 .6 预测超排卵反应不良的敏感性达85%、特异性达95%。其对基础FSH < 15 U / L 行IVF 的74例患者的研究发现，FSH/ LH ≥3 .6 组的妊娠率明显低于FSH/ LH < 3 .6 组，周期取消率前者比后者高。

3 .1 .3 血清基础E2水平卵巢功能减退的初期阶段，可能由于FSH 的升高，存在卵泡加速发育的现象，导致基础E2水平升高。Smotrich 等报道月经周期第3天的血基础E2水平> 293 . 6 pmol / L 的患者因反应不良而周期取消率高而妊娠率低。

3 .1 .4 血清抑制素（inhibin A、B） 抑制素（inhibin）由卵巢的颗粒细胞分泌，其水平能反映卵巢功能，抑制素B 下降代表窦卵泡的数量减少，提示卵巢储备减少及生育力下降。有学者认为抑制素B 比基础FSH 更能代表卵巢窦卵泡的数量并反映卵巢的储备功能。

3 .1 .5 血清抗mullerian 激素（AMH）水平测定：AMH是由卵巢窦卵泡或小窦卵泡的颗粒细胞产生，随年龄增长，卵巢内卵泡数目减少，AMH 水平下降。AMH 水平可以作为评价卵巢年龄的一项指标。AMH 水平与窦卵泡数及获卵数明显相关。

3 .2 卵巢形态学的基础状态卵巢形态基础状态包括：①双侧卵巢窦卵泡数目：如双卵巢窦卵泡数总和过少，则提示储备功能不良，Chang 等报道卵巢窦卵泡的多少可预测超排卵的反应性及ART 的结局；②双卵巢的体积：Kably 等认为若基础卵巢体积大于3 cm × 3 cm× 3 cm，则超排卵时卵巢反应性好，受精率、妊娠率高，周期取消率低；③Lawrence 等报道降调节后彩超监测的卵巢间质的血流速度减慢，对基础FSH 水平正常的低反应患者可能有预测价值，并与IVF 的结局相关。

3 .3 动力学试验基础内分泌激素在正常范围者也可能存在卵巢反应不良，因此提出各类动力学试验以评估卵巢储备状态。

3 .3 .1 氯米芬（clomifene）刺激试验于月经第5 ～ 9天每日服用氯米芬100 mg，检查测定服药前（月经周期第3 天）和服药后（月经周期第10 天）的血FSH 水平，服药后血FSH 水平升高> 10 U / L 或两次FSH 之和超过一定上限，提示卵巢储备下降和卵巢反应不良，资料提示这对基础FSH 水平正常的患者也有预测意义。

3 .3 .2 促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）刺激试验在月经期第2 或第3 天给予GnRH-a，测定用药前后E2水平，用药后升高未达到2 倍者提示卵巢反应不良。其预测价值尚存在争议。

3 .3 .3 HMG 刺激试验本试验主要依靠HMG 刺激后的E2变化来判断，Fabregues 等对80 例妇女准备行IVF 前3 个月内行HMG 刺激试验，认为HMG 刺激试验比年龄及基础FSH、INH 更能准确地预测卵巢储备。目前资料显示，没有一个单独的指标能全面、非常准确地评估卵巢储备、预测卵巢反应及ART 结局。结合年龄及各项检测指标，综合分析判断有可能提高卵巢对超排卵反应性及IVF 结局预测的准确性。

4 卵巢对超排卵反应不良对策目前对于超排卵下卵巢反应不良的处理总结了不少对策。

4 .1 调整促性腺激素使用外源性促性腺激素是超排卵中卵泡的募集、生长、发育、成熟的关键动力。调整Gn 的使用是效果比较肯定的方案，被大多数学者所接受。①增加外源性Gn 剂量，特别是超排卵的启动剂量，进一步提高Gn 的水平，促使一些FSH 阈值更高的卵泡被募集；②提前使用外源性Gn：在月经第3天甚至第2 天开始使用较大剂量外源性Gn 以增加卵泡的募集。③有学者报道使用基因重组FSH（r-h FSH）可改善部分卵巢反应不良患者效果，但有学者认为效果不佳。

4 .2 促性腺激素释放激素激动剂使用在超排卵降调节长方案中应用GnRH-a 目的主要是抑制内源性LH分泌，但同时也抑制内源性FSH 的产生。为减轻抑制，可对GnRH-a 的使用及剂量加以调整。

4 .2 .1 采用短方案于治疗周期的月经第2 天开始应用短效GnRH-a，同时给予外源性Gn 控制促排卵直到注射HCG 时停药。其机制为GnRH-a 的骤发作用引起内源性Gn 迅速分泌，它与外源性Gn 同时作用以增加募集，随后5 ～ 7 天内源性LH 分泌受抑制，避免早发LH 峰。

4 .2 .2 采用超短方案仅利用GnRH-a 对垂体最初的刺激作用，使内源性Gn 分泌增加，启动卵泡募集，同时给予外源性Gn，促进卵泡发育。GnRH 激动剂使用剂量可以是常规量或减量。

4 .2 .3 降低GnRH-a 剂量黄体期降调节长方案中，如应用GnRH-a 量过大或患者对GnRH-a 过度敏感导致垂体过度抑制。对此类患者可使用半量的GnRH-a。

4 .2 .4 缩短使用GnRH-a 时间黄体中期开始应用短效GnRH-a，至达到抑制效果时停用GnRH-a。停用GnRH-a 的时间，不同的作者有不同的选择，包括达到降调节时、月经来潮时、开始应用Gn 时或应用Gn 5 天时。

4 .2 .5 采用无GnRH-a 的超排卵方案，可改善部分患者反应性。但注意有部分患者可出现早发LH 峰。

4 .3 GnRH 拮抗剂方案GnRH 拮抗剂由于其直接的拮抗作用机制，能够即时降低LH 而不产生Flare-up 现象，为其在促排卵中的应用提供了有利的条件。目前的临床试验数据分析，使用GnRH 拮抗剂能达到与GnRH-a 相似的临床效果。GnRH 拮抗剂具有GnRH 激动剂所没有的优点，缩短Gn 的用药时间和用量，减少OHSS 的发生率，过早LH 峰的发生率非常低，尤其适合超排卵反应不良的患者。

4 .4 加用辅助药物治疗

4 .4 .1 联合应用生长激素（GH）或生长激素释放激素（GHRH）有研究显示体内存在一个生长激素释放激素与生长激素及类胰岛素生长因子-I （GHRH/ GH/ IGFI）轴，其活动与颗粒细胞的分化过程有关。在促排卵的卵泡募集早期使用生长激素，增加血GH，通过提高体内的IGF-I 水平，改善发生在黄体极晚期或卵泡早期的卵泡募集，以增加卵泡的数目。在促排卵中加用GH 的确切疗效、联用的方式、剂量等仍存在争议。

4 .4 . 2 联合应用糖皮质激素近年来认为卵泡生长不仅受垂体促性腺激素影响，同时卵巢内的类固醇激素及促进生长肽类如胰岛素、生长激素、类胰岛素生长因子在调节正常卵泡发育均有重要作用。地塞米松可直接作用于颗粒细胞，能影响卵泡发育，卵子成熟，亦可间接经过升高血清GH 水平，卵泡内IGF-1 水平，还可经过免疫抑制而改善宫腔内环境。

4 .4 .3 加用阿司匹林辅助治疗有报道每日给予50

～ 100 mg 阿司匹林，通过增加卵巢和子宫的血液循

环，改善卵巢的反应性，提高种植及妊娠率。

4 .4 .4 加用一氧化氮（NO）供体有报道加用左精氨酸作为NO 供体可增加卵巢和子宫的血液循环，改善卵巢的反应性，提高种植及妊娠率。

4 .4 . 5 口服避孕药作预防治疗有报道卵巢反应不良的患者，使用口服短效避孕药作预防治疗以促进或增敏E2受体，或结合flare-up 或GnRH 激动剂减量方案，可改善卵巢反应性和IVF 的结局。

4 .4 .6 有作者使用芳香化酶抑制剂letrozole，于月经周期3 ～ 7 天，每日2 .5 mg，认为可改善卵巢反应不良。

4 .5 新的ART 技术辅助治疗

4 .5 . 1 辅助孵出技术（assisted hatching） 对年龄较

大，应用辅助孵出技术处理卵巢反应不良患者胚胎的透明带，以改善患者的胚胎种植潜能，提高胚胎的种植率及妊娠率。

4 . 5 . 2 卵母细胞浆内单精子注射（ intracytoplasmicsperm injection，ICSI） 为保证所获得的有限数量的卵母细胞受精，有作者提倡采用ICSI 技术。

4 .5 .3 人类未成熟卵母细胞的体外成熟（in vitro maturationof immatur E2 human oocyt EZS，IVM） 在体外培养条件下，促进卵母细胞完成从生发泡期（第一次有丝分裂的前期）到第二次有丝分裂的中期的过程。IVM技术进一步的成熟，将其用于卵巢反应不良的患者，避开超排卵的困难，将是一种颇具吸引力的治疗选择。

4 .6 其他治疗技术

4 .6 .1 自然周期的IVF 治疗Morgia 等报道作为某些低反应患者的替代方案，采用自然周期IVF 治疗对某些低反应的患者可获得与超排卵相似的结局。

4 .6 . 2 卵子赠送对于无法纠正的超排卵无反应患者，可采用来源于正常妇女赠送的卵子以获得妊娠。

4 .6 . 3 人类卵母细胞的冻融技术和卵巢组织冷冻后原位移植技术均有成功妊娠的报道。尽管技术还有待成熟，但其应用前景无疑为那些预期会逐步发展为卵巢反应不良或有可能造成卵巢功能永久性损害的女性提供希望。

值得注意的是尽管对处理反应不良提出了上述众多的思路，但目前仍缺乏能有效地逆转卵巢对超排卵反应不良的方法。综合患者的具体情况以实现促排卵方案及其他治疗的个体化，可能是在这种困境当中的唯一选择。

综上所述，虽然有不少临床及实验室手段可以帮助预测卵巢对超排卵的反应性，但目前仍缺乏明确有效的指标。生理功能的改变以及病理状态均可导致卵巢对超排卵反应不良，就卵巢超排卵反应性的角度而言，两者缺乏明确的界线，其发生机制更是知之甚微，学术界也缺乏一个统一的判断标准，目前提出的处理方法也无法明确有效地扭转卵巢对超排卵反应不良的状态。凡此种种导致了诊断和治疗上的不一致性。这些均是该领域的研究有待解决的问题。

 

随着医学技术日新月异的发展，使妇科恶性肿瘤患者保留生育功能的治疗成为可能，而且治疗的指征亦随之拓宽，治疗的方法也不断更新。在治疗年轻的妇科恶性肿瘤患者的同时，要考虑到患者的生育情况，若有可能应采取保留生育功能的治疗。在治疗前要向患者和家属交代保留生育功能治疗的利弊，征得他们的理解，支持和配合。要正确掌握妇科恶性肿瘤保留生育功能治疗的适应证、治疗方法、注意事项， 及时处理治疗过程中出现的各种问题。

一、子宫颈癌保留生育功能治疗
10%～15%的宫颈癌患者在生育期被诊断，其中包括许多未生育的患者，对这些患者来讲，切除子宫有时是种灾难性的打击。目前，保留患者生育功能的治疗主要有宫颈锥切术、根治性宫颈切除术及根治性全子宫切除术后辅以助孕技术。
1. 宫颈锥切术
●  是国内外常用的传统方法，主要适用于年轻未育的原位癌患者保留生育功能的治疗。
●  但对治疗原位腺癌和微小浸润的鳞癌，临床还存有较大分歧。
2. 根治性宫颈切除术
●  根治性宫颈切除术是近十年来兴起的一种治疗宫颈癌的新的手术方式，它的最大优点是治宫颈癌的同时可以保留患者的生育功能，随着宫颈癌的发病渐趋年轻化，这种手术越来越受到临床的关注，被示为21世纪宫颈癌手术的发展标志。
●  1994年由法国的Dargent首次提出，该手术范围包括腹腔镜下淋巴清扫术及宫颈切除术（Laparoscopic Vaginal Radical Trachelectomy，LVRT）。
●  先在腹腔镜下行淋巴清扫术，切除的淋巴送冰冻病理，如病理阴性则进行根治性宫颈切除术。手术要切除部分阴道和穹隆、近端部分主韧带及80%宫颈，留下的宫颈术中也要进行病理检查，确定已无癌细胞残留。
●  最后对保留的宫颈进行环扎，并将剩下的宫颈和阴道进行缝合衔接。这种手术对技术要求很高，必须由很好掌握了腹腔镜手术技术和妇科肿瘤知识的妇科肿瘤专家来实施。
手术的指征为：
（1）渴望生育的年轻患者；
（2）患者不存在不育的因素；
（3）病灶＜2cm；
（4）FIGO分期为Ⅰa2-Ⅰb1；
（5）鳞癌或腺癌；
（6）阴道镜检查未发现宫颈内口上方有浸润；
（7）未发现区域淋巴结有转移。
手术并发症：
（1）术中的并发症包括膀胱损伤，输尿管损伤，髂内动脉损伤及肠损伤；
（2）术后并发症包括盆腔内出血，一过性的阴唇水肿，尿潴留，肢体远端痛，不规律阴道出血及宫颈狭窄等。
治疗效果与预后：
（1）2年的复发率为5%，与根治性全宫切除的复发率相近。
（2）术后一年内的妊娠率为37%～61%。
（3）影响预后的主要因素是病灶的大小和FIGO分期。
子宫颈癌保留生育功能治疗应注意的问题：
●  宫颈癌患者术前均应进行精确评估，对于宫颈原位癌患者，锥切即可保留患者的生育功能。
●  对于Ⅱ 期以下要求生育而没有临床证据不孕的患者，如肿瘤直径小于2cm，无淋巴转移可以考虑行LVRT。
●  术前应行MRI进一步诊断宫颈癌是否有肌层浸润以及与宫颈内口的关系，有报道其准确率达96.7%。术中应保证冰冻病理准确；保留子宫后应考虑到宫体复发的可能性。
●  作为术者必须同时具有腹腔镜及阴式手术的经验。
●  对于肿瘤直径大于2cm和/或累及血管的Ⅰb期以上的宫颈腺癌患者保留生育功能术后易复发 。
●  多数学者建议在术后6个月后妊娠。如自然受孕失败，可以采用助孕技术。但妊娠后早产及流产发生率较高，可能与宫颈缝合环扎失败有关。因此，建议孕18～28周时每2周检查一次，决定是否再次环扎。分娩方式也多选择剖宫产。
●   对于肿瘤直径大于2cm和/Ⅱa期或累及血管的Ⅰb期的宫颈癌患者，能否术前进行先期化疗，以提高手术的彻底性，减少复发。
●  对于手术后存有高危因素患者如何治疗？放疗？化疗？再次手术？
●  术后妊娠和宫颈机能不全问题。
子宫颈癌患者保留卵巢的问题：
●  宫颈鳞癌卵巢转移的几率很低，国内外文献报道均＜1%。年轻的宫颈鳞癌患者在手术时可考虑保留双侧卵巢，但应行卵巢悬吊术，将卵巢远离盆腔，避免术后盆腔放疗对卵巢造成损害。
●  宫颈腺癌卵巢转移的几率较高，国内外文献报道均为10%左右，而且双侧卵巢转移的机会是相等的。所以，宫颈腺癌患者在手术时则应切除双侧卵巢。术后根据情况决定是否给予激素替代治疗。

二、子宫内膜癌保留生育器官和功能的治疗
子宫内膜癌发病有年轻化趋势，文献报道小于40岁者所占比例由1%～8%增至13.3%。对年轻子宫内膜癌患者的处理颇为棘手，目前还没有规范化的治疗方案可循。年轻的内膜癌患者的主要表现为：不育、长期不排卵、阴道不规律出血、肥胖，常合并多囊卵巢综合征。随着人们对生活质量的要求逐渐提高，保留生育功能的手术和治疗日益受到重视。另外，在病理上，分化好的子宫内膜癌与子宫内膜高度不典型增生有时很难区别。因此，在诊断和处理年轻子宫内膜癌时一定要慎重，采用什么方法治疗要反复权衡以后再做决定，要多考虑些患者的生活质量和生育功能的问题，保留功能的治疗应放在优先考虑的地位。
1. 子宫内膜癌保留生育器官和功能治疗的必要条件
●  迫切要求生育的年轻女性
●  早期，分化好的子宫内膜癌
●  有明确的组织病理学诊断（诊断性刮宫或宫腔镜活检）
●  内膜癌肿瘤组织呈PR和ER强阳性表达
●  彩色多普勒超声显像或MRI检查明确子宫肌层没有浸润
●  治疗前最好能行腹腔镜进行手术分期
●  CA125检查正常，胸片显示无转移
●  无孕激素治疗的禁忌证
2. 子宫内膜癌大剂量孕激素治疗
●  持续高效孕激素治疗后，每三月诊刮一次，了解病情的变化
●  如果病情有逆转，可治疗至6～12个月，停药后继续监测
●  对治疗有效的患者，停药后应鼓励尽早妊娠，必要时可采用助孕技术
●  如果病变进展或持续存在，则应考虑行子宫切除术
3. 符合以下条件者，在行子宫切除时可考虑保留卵巢
子宫内膜癌保留卵巢的指征
①年龄小于40岁。
②Ⅰa Gl。
③腹腔细胞学阴性。
④术前检查或术中探查未发现可疑腹膜后淋巴结。
⑤雌孕激素受体均阳性。
⑥患者迫切要求。
⑦有较好的随访条件。
术后给予大剂量孕激素治疗并密切随访。

三、卵巢癌患者保留生育功能治疗
卵巢癌是妇科恶性肿瘤中死亡率最高的一类肿瘤，不同组织学类型的卵巢癌临床上处理和预后亦不尽相同。卵巢癌保留生育功能的手术和治疗取决于患者的年龄、组织学类型及分期。
1. 上皮性卵巢癌
7%～8%的上皮性卵巢癌Ⅰ期患者发病时年龄小于35岁，这些患者常常要求保留生育功能，这样给临床决策带来很大难度。卵巢上皮癌患者保留生育功能的手术的一个危险是对侧卵巢存在隐匿性转移，有文献报道浆液性和粘液性卵巢癌的双侧发生率分别为33%和15%。对于上皮性卵巢癌患者施行保留生育功能（保留子宫和对侧附件）的手术仍有一些争论，但是，对未生育的年轻妇女发生卵巢癌后，尤其是早期卵巢癌，确实应该考虑保留生育功能。
一般认为， 对于上皮性卵巢癌施行保留生育功能（保留子宫和对侧附件）的手术应是谨慎和严格选择的，必须具备以下条件方可施行：
（1）患者年轻，渴望生育。
（2）Ⅰ a期。
（3）细胞分化好（G1）或交界性瘤。
（4）对侧卵巢外观正常、活检阴性。
（5）腹腔细胞学阴性。
（6）“高危区域”（子宫直肠陷凹、结肠侧沟、肠系膜、大网膜和腹膜后淋巴结）探查及活检均阴性。
（7）有随诊条件。
（8）完成生育后视情况再行手术切除子宫及对侧附件。
2. 卵巢恶性生殖细胞肿瘤
卵巢恶性生殖细胞肿瘤多发生于青少年和年轻妇女。传统的治疗方法为全宫＋双附件切除术，术后患者即丧失了生育功能。近年来，由于化学治疗的重大进展，化疗在卵巢生殖细胞肿瘤的治疗中起着决定性的作用，并取得了令人鼓舞的满意效果。5年生存率由10%提高到90%以上，卵巢生殖细胞肿瘤的治疗观念发生了根本的改变。
卵巢恶性生殖细胞肿瘤手术原则：
●  保留生育功能作为卵巢恶性生殖细胞肿瘤治疗的一个基本原则，而且不受期别的限制。这是因为：①多数卵巢恶性生殖细胞肿瘤为单侧；②复发也很少在对侧卵巢和子宫；③对PEB/PVB化疗很敏感；④切除对侧卵巢和子宫并不改善患者预后。
●  单侧附件切除术，保留另一侧正常的卵巢和未受侵犯的子宫，同时行大网膜切除和淋巴清扫的分期手术，尽可能将转移灶切除干净，术后辅以化学治疗。
据北京协和医院报道：卵巢恶性生殖细胞肿瘤保留生育功能治疗不影响预后。Ⅰ期恶性生殖细胞肿瘤的患者保守手术后的生存率分别为88%；Ⅲ、Ⅳ期恶性生殖细胞肿瘤的患者保守术后的生存率为73%；治疗后的妊娠率为75%～78.9%。卵巢恶性生殖细胞肿瘤保留生育功能的治疗对预后无不利的影响。

四、滋养细胞肿瘤保留生育功能治疗
1.  滋养细胞肿瘤主要发生在生育年龄的妇女，治疗主要以化疗为主。
2. 保留生育功能是治疗滋养细胞肿瘤的一项基本原则。
3. 有研究报道，化疗引起的流产率、胎儿畸形率及产科并发症无增加，长期随访患者治愈后所生婴儿染色体畸变率与正常人群无明显差异。
4. 对晚期已有远处转移，包括神经系统转移的患者，只要治疗结果满意，均可保留生育功能。

五、交界性卵巢肿瘤保留生育功能治疗
交界性卵巢肿瘤是一类性质较为特别的卵巢肿瘤，占卵巢恶性肿瘤的10%～15%。它具有下列特点：易发生于生育年龄的妇女；常为早期，Ⅰ-Ⅱ期患者占80%，在临床上，有一定的恶性上皮卵巢癌的组织学特征，但缺少可确认的间质浸润，恶性程度较低；对化疗不敏感；多为晚期复发；复发后认为卵巢交界瘤。
交界性卵巢肿瘤保留生育功能治疗的基本考虑：
1. 据上述特点，通常可切除一侧附件而保留生育功能，对于Ⅰ期患者多不主张进行分期手术，术后几乎不需用化疗。
2. 交界性卵巢肿瘤双侧的发生率为38%。对于双侧交界性卵巢肿瘤，只要有正常卵巢组织存在，即可进行肿瘤切除而保留生育功能。
3. 期别较晚的交界性卵巢肿瘤和有外生乳头结构及浸润种植的患者也可考虑保守治疗，但要慎重，要充分交代病情及治疗的利弊，征得患者或家属的同意。
●加强治疗后的监测，注意患者的心理辅导
在明确治疗的目的，制定出治疗方案后，还有一个重要的工作就是加强治疗后的监测。这包括两个方面，一是肿瘤对治疗的反应，另一个是治疗给患者带来的毒副作用。对肿瘤疗效的评估临床较为重视，也有不少监测的方法；而对治疗所导致的毒副作用尤其是对生殖器官的毒副作用的评估，临床的重视不够，还缺少有效的监测手段。保留了生育器官并不一定等于能保留下患者的生育功能，在治疗过程中要定期监测生育器官的功能，尤其卵巢功能。卵巢功能损害和早衰（ovarian premature failure， POF）是化疗引起的一个重要长期副作用，不育和过早绝经会极大地影响年轻女性患者的自尊和生活质量。化疗后发生卵巢早衰的影响因素包括患者的年龄，所患疾病种类以及使用化疗药物的种类。因此，在选择治疗方法和药物时，不但要考虑治疗效果，而且还要注意对卵巢的毒副作用。尽量选择治疗效果明显，对卵巢毒副作用较小的方法和药物。目前对化疗所至卵巢早衰的防治仍处在研究阶段，主要的研究方向集中在促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）的应用和卵巢组织的冷冻保存两个主要方面[9]，而且大多都是基础研究和临床前的研究，正式用于临床还有待与循证医学证据的支持，相信在不久的将来会有突破性进展。在治疗妇科肿瘤的同时还要充分考虑到患者的生活质量，及时处理各种并发症，这样可以提高患者治疗的顺应性，保证治疗按计划进行。另外，还要格外注意妇科肿瘤给患者和其家人在心理上带来的影响和压力，及时的给予解释和疏导。对患者进行肿瘤防治科普教育，减少患者恐惧心理，提高患者在治疗过程中的积极性、主动性和参与性是妇科肿瘤治疗人性化的具体体现。但是，不管选用何种治疗方法和药物，都应该将肿瘤的治疗效果放在第一位来考虑，若肿瘤治疗效果不佳，应及时调整治疗方案。
●强调多学科协作，及时应用辅助生育技术
由于生殖医学，分子生物学，组织工程学，药代动力学和遗传学的渗入和交叉，妇科肿瘤保留生育功能的研究内容将会有很大的拓展。多学科协作，立体作战将为妇科肿瘤患者保留生育治疗提供有力的技术支持和专业保证。一般认为，在结束化疗后半年，患者的卵巢功能可逐渐恢复；一年后可鼓励患者妊娠。但若患者不能自然受孕，应及时应用辅助生育技术，如促排卵或体外受精（IVF）等，但效果并不十分理想。对治疗后肿瘤完全缓解的妇科肿瘤患者，何时应用辅助生育技术？怎样应用辅助生育技术？是妇科肿瘤学家和生殖医学家共同面对的问题，必须通过沟通、合作、达成共识，才能制定出行之有效的治疗方案。治疗前冻存卵母细胞或受精卵可能是一种有效的方法，但是卵母细胞的冻存及解冻技术尚不成熟，成功率较低。目前冷冻保存受精卵技术较为成熟，冻存受精卵可为切除子宫后或盆腔接受放疗后的患者进行替代妊娠，但在国内还需经过伦理的论证和法律的支持。通过腹腔镜获取卵巢皮质进行冻存，停止治疗后再将冻存的卵巢皮质移植到患者体内。此方法操作快，不延误肿瘤治疗，而且不需要通过刺激卵巢得到卵母细胞和受精卵。卵巢皮质冻存后约有70%原始卵母细胞会存活，但30岁以后的妇女采集到的原始卵泡较少，因此，仅适于青春期前和卵巢未受刺激的患者。但是该方法可能会留下具有潜在恶性的细胞，所以腹腔镜获得的卵巢皮质必须经病理证实无恶性细胞后方可冻存。卵巢的冻存和移植，卵巢的组织工程学研究，化疗中卵巢功能的监测，GnRH-a防止化疗药物对卵巢的损害及化疗对子代生长发育和遗传的影响等内容将会成为今后妇科肿瘤保留生育功能治疗领域的主要研究方向。
（沈    铿    郎景和    向    阳    杨隽均）
 
◎ 参考文献
1. 沈铿. 妇科肿瘤保留生育功能治疗应注意的几个问题. 中华妇产科杂志；2006，41，219-221
2. 沈铿，郎景和，杨佳欣等. 腹腔镜阴式广泛性子宫颈切除术治疗早期子宫颈癌的临床研究. 中华妇产科杂志；2006，41，222-226
3. 俞梅，沈铿，杨佳欣等. 高分化子宫内膜样癌及子宫内膜重度不典型增生患者孕激素治疗的临床分析. 中华妇产科杂志；2006，41，242-245
4. 陈飞，沈铿，郎景和等. 妇科恶性肿瘤保留女性生理功能的治疗进展. 中华妇产科杂志；2006，41，278-280
5. 曾定元，沈铿，黄惠芳等. 卵巢恶性肿瘤患者保留生育功能治疗的预后及相关因素分析. 中华医学杂志；2005，85，2562-2565
6. 袁光文，沈铿，杨佳欣. 促性腺激素释放激素激动剂对化疗损伤卵巢功能保护作用的实验研究. 中华妇产科杂志；2005，40，666-669
7. 宋鸿钊，杨秀玉，董淑英等. 恶性滋养细胞肿瘤病人化疗治愈后再妊娠结果的长期观察. 中华妇产科杂志；1987，22，339-343
8. Marie Plante. Fertility preservation in the managemant of gynecologic cancers. Current Opinion in Oncology；2000，12：479-507
9. Dargent D ，Brun J-L， Roy M， et al. Pregnancies following radical trachelectomy for invasive cervical cancer. Gynecol Oncol. 1994，52：105
10. Shepherd J， Crawford R， Oram D， et al. Radical trachelectomy： a way to preserve fertility in tne treatment of early cervical cancer .Br J Obstet Gynecol，1998，105：912
11. Ramirez PT， Frumovitz M， Bodurka DC， et al. Hormonal therapy for the management of grade 1 endometrial adenocarcinoma： a literature review. Gynecol Oncol. 2004， 95：133-138
12. Gershenson DM. Update on malignant ovarian germ cell tumors. Cancer. 1993，71：1581
13. Emre Seil，Jacob Tangir. Fertility preservation options for female patients with malignancies. Current Opinion in obstestrics and gynecology. 2005，17：299-308

 

3-3-2．子宫颈癌的手术治疗

 3-3-2-1. 术前思考和准备：在确定治疗方案之前,必须要清楚地了解子宫颈癌临床分期和其他妇科肿瘤分期的不同点和重要性。宫颈癌的临床分期是以宫颈原发癌灶对宫旁主、骶韧带和阴道的侵犯而确定的，因此宫颈癌广泛手术是以切除对宫旁主、骶韧带和阴道的宽度来决定。手术范围包括:子宫、宫颈、 宫旁骶、主韧带,部分阴道,和盆腔淋巴结，一般不包括输卵管,卵巢。
 术前应详细了解患者的全身情况。贫血、营养、心、肺、肝、肾功能.必要时做膀胱镜或结肠镜检查。肥胖病人需根据病人的肥胖程度,肥胖系数等,再结合手术医生的经验和医院的条件来考虑决定手术。
 术前准备：a.肉眼可见的病灶取活检确诊；b.全面的临床检查和妇科检查（双合诊、三合诊，必要时麻醉下进行）； c.其他： 有膀胱和直肠症状时应行膀胱镜或结肠镜评估膀胱或直肠情况，X线胸片和肾脏评估（可能包括肾脏B超，IVP，CT或MRI），CT和/或MRI检查可以了解淋巴结的状态。
3-3-2-2. 手术治疗原则: 
 根据FIGO分期和病人的需求决定手术的范围和方式。宫颈癌广泛手术治疗原则限早期病例，Ib1-IIa,肿瘤<4cm。由于宫颈癌年轻化和腺癌增加,以及提高治疗后生活质量的要求,对局部晚期巨瘤型(>4cm),特别是Ib2-II b年轻患者,首选新辅助化疗,缩小病灶后再手术治疗，以保留卵巢和阴道功能。
3-3-2-3.手术治疗的类型和术式：
1.子宫广泛切除术:按照Piver Rutledge 手术分级分为三种类型
I型子宫切除 即筋膜外子宫切除术。
II型子宫切除即改良子宫广泛切除术，切除1/2骶、主韧带和部分阴道（次广泛子宫切除术）
III型子宫切除即广泛子宫切除术靠盆壁切除骶、主韧带和上1/3阴道。
 
2.盆腔淋巴清扫术: 双侧髂总淋巴结, 髂外, 髂内淋巴结, 深腹股沟淋巴结, 闭孔深, 浅组淋巴结。盆腔淋巴清扫手术不包括腹主动脉旁淋巴结,如果髂总淋巴结阳性,可以清扫到肠系膜下动脉水平的腹主动脉旁淋巴。
3.关于卵巢的去留：绝经前患者如双侧卵巢正常可保留卵巢。注意卵巢血管, 维持卵巢在盆腔的生理位置,同时保持术后足够阴道长度.如果阴道切除3cm以上时,可做延长阴道的处理。
4.子宫颈广泛切除术+盆腔淋巴清扫术(Radical Trachelectomy + pelvic lymphadencetomy):年轻患者需保留子宫生育功能者,可经腹或经阴道,手术切除子宫颈内口以下的子宫颈及部分主,骶韧带及阴道, 并在子宫内口做一环扎手术,再将子宫残端与阴道吻合。宫颈广泛切除术的指征：年轻渴望生育，Ia-Ib1，肿瘤<2cm，LVSI (-),无生育障碍疾病,保留子宫可能危险的知情同意。

3－3－2－4.手术治疗的适应征和方法选择
 
 Ia1:宫颈局部处理，Leep宫颈锥切或子宫全切术；
 Ia2:I型子宫切除术+盆腔淋巴清扫术；渴望生育者可行：①大范围的宫颈锥  切或宫颈广泛切除术，加腹膜外或腹腔镜下淋巴结清扫术，或②根治性   宫颈切除术，加腹膜外或腹腔镜下淋巴结清扫术。术后严密随访；
 Ib1:II－III型子宫切除术+盆腔淋巴清扫术；
       <2cm渴望生育者，行宫经广泛切除术＋盆腔淋巴清扫术，术后严密随访；
 Ib2:先新辅助化疗后确定有效（肿瘤<4cm），可行III型广泛子宫切除术+盆 
       腔淋巴清扫术；直接同期放化疗。
 IIa-b：新辅助化疗后有效，行III型广泛子宫切除术+盆腔淋巴清扫术；
 IIIa-b：联合放化疗
 IVa-b：联合放化疗

3－3－2－5. 宫颈癌手术的途径:
1.经腹手术：经腹广泛子宫切除术＋盆腔淋巴清扫术；
2.腹腔镜手术：腹腔镜广泛子宫切除术+盆腔淋巴清扫术；
3.经阴道手术（联合腹腔镜）： 阴式广泛子宫切除＋腹腔镜淋巴清扫术或腹膜外淋巴清扫术。

3－3－2－6. 宫颈癌手术治疗的几种特殊情况
1.简单子宫切除后病理为宫颈癌
  Ia：早期浸润症：严密观察
  Ib：再次手术或同期放化疗
2.宫颈残端癌：原则同上。按临床期别处理，告之合并症发生率增加。
3.宫颈癌伴妊娠
  1)必须及时处理否则预后不佳
  2)胎儿可活（>28周后）：剖宫产后按临床期别处理
  3)胎儿不可活（<28周前）：先放化疗流产后按临床期别处理
4.复发宫颈癌
  1)手术后复发：再次手术或同期放化疗
  2)放疗后复发：a.再次放化疗； b.中心性复发者，有条件者行盆腔廓清术，（Exenteration）。  

3-3-3宫颈癌化疗
3-3-3-1新辅助化疗
术前化疗，又称新辅助化疗（neoadjunant chemotherapy，NAC），是指对宫颈癌患者先行数个疗程化疗后再行手术或放疗，以期提高疗效。NAC的目的是减少肿瘤体积，使手术易于施行，并控制亚临床转移。
NAC适应症  巨块型（≥4cm）宫颈癌（IB2期）
ⅡA期
IIb期较年轻的患者。
NAC化疗方案及疗程 化疗方案以顺铂（DDP）为基础的联合方案
PVB方案: DDP 50mg/m 2，d1，长春新硷（VCR）1.5mg/m 2 d1,博莱霉素(BLM)20mg/m 2 d1、d2、d3.
DDP+5-Fu  DDP 60-80mg/m2    ivgtt/IA,d1， 5-Fu 500-750mg/m2 ivgtt/IA,d1
BIP方案：博莱霉素(BLM)20mg/m 2im/ivgtt， d1，异环磷酰胺（IFO）4g/m2，IA/ivgtt，d1（美司钠0.8mg
一般2-3疗程后评判化疗效果，决定能否手术。关于给药途径，文献报道静脉全身化疗与动脉插管化疗或超选择介入治疗的效果相近。
NAC的效果  研究显示NAC可使ⅠB 2 期巨块型宫颈癌的肿瘤体积缩小，NAC总有效率为82.4%，可提高手术切除率。也有资料未能证明NAC能改善无瘤生存率及长期生存率。因此对NAC确切疗效与作用尚使更多的临床验证。
3-3-3-2复发性宫颈癌的化疗

化疗对复发宫颈癌有一定的姑息性效果。应用最多的化疗药物为铂类药物。近年来也有报道紫杉醇类药物如紫杉醇、泰索帝等对铂类耐药者可产生中等的疗效，泰素与顺铂联合用药可作用于宫颈癌不同的分子靶点，从而产生协同增效作用。对于子宫颈癌复发应采用联合化疗方案，其效果明显优于单一药物化疗。尽管化疗对宫颈癌有一定的作用，但不能达到根治，因此，化疗仅是一种辅助手段。
目前对于子宫颈复发癌多采用联合化疗方法 ，常用方案如下表。
复发性子宫颈癌常用化疗方案
 

3-4宫颈癌治疗后随访

3-4-1随访检查次数：
 治疗后第一年内3月复查一次
 治疗后第二年内6月复查一次
 治疗后第三年后每年复查一次
3-4-2 随访检查内容:
 (1) 盆腔检查
 (2) 阴道细胞学
 (3) 必要时：B超，MRI，泌尿系统检查
 (4) 疑早期复发时，PET检查

 

 

临床表现         初期评估                          最初治疗                                   治疗后随访
 
注释：
1. FIGO分期
2. 高危病理:G3腺癌和其他非鳞癌
3. 腹膜的腹主动脉旁淋巴和盆淋巴清扫在某些选择病例
4. 高危因素:淋巴结阳性边缘阳性宫旁组织受累
5. 中等危险因素:淋巴血管间隙浸润间质浸润较多
6. 每周同时用顺铂或5FU

宫颈癌复发的治疗
                 治疗后随访

 

3-3子宫颈癌的治疗
3-3-1.放射治疗
放射治疗是子宫颈癌的主要治疗手段之一，适合于各期宫颈癌患者的治疗。Ⅱb期以上中晚期患者首选放射治疗。目前标准的宫颈癌根治性放疗方案为盆腔体外照射加腔内近距离照射， 同时应用以铂类为基础的化疗。早期患者根治术后如存在手术切缘不净、淋巴结转移、宫旁浸润等高危因素需术后辅助放化疗。
3-3-1-1.体外照射
1．靶区：盆腔野一般应包括子宫、宫颈、宫旁和上1/3阴道（或距阴道受侵最低点2CM），以及盆腔淋巴引流区如髂内、闭孔、髂外、髂总、骶前及腹股沟深淋巴结。IIIa期病人包括全部阴道。扩大野（Extend field）主要为腹主动脉旁淋巴结区域。
2．照射野设定
①盆腔前后野（矩形野）：
上界：L4-L5间隙；
下界：闭孔下缘或肿瘤下界以下至少2cm；
侧界：真骨盆外1 .5cm-2 cm。
同时，应用铅块或多叶光栅技术(MLC)遮挡正常组织，如图1-A所示遮挡区域。
②四野箱式照射：
    上界和下界同盆腔前后野的上下界；
    前界：耻骨联合前缘处的垂直线(一般据肿瘤情况个体化而定)
    后界：S2-S3间隙处的垂直线。如果宫颈肿瘤大或者宫骶韧带受侵重，则采用S3-S4间隙(一般据肿瘤情况个体化而定)。
     注意：在有条件的单位，侧野的设计应根据影像学资料（CT或MRI）个体化设计，以避免临床靶区不在常规放射野之内。另外，应用铅块或MLC遮挡马尾、部分小肠和部分直肠，如图1-B所示遮挡区域。
 

             A                                                                                     B
图1 A 盆腔前后野示意图。图中虚线是示意阴道下段受侵者采用的下界。
B 侧野示意图。L：腰椎；S：骶椎；UT：子宫；SY：耻骨；RC：直肠；
LG-1：宫骶韧带；LG-2：主韧带。
③ 扩大野（Extend field）照射 髂总或主动脉旁淋巴结转移时,可从上述两种设野上缘向上延伸至所需照射的部位, 野宽8CM。
3．方法与剂量
①全盆照射剂量：DT45-50Gy/DT1.8~2.0Gy/次，5次/周。
完成DT25-30GY后照射野中间挡铅4×10cm，中间挡铅照射DT15Gy—20Gy/2周，腔内治疗当日不行外照射。
②扩大野 照射剂量在45 Gy左右5周左右完成， DT1.8~2.0Gy/次，5次/周。有条件者可直接针对病灶采用适形、调强照射，增加病灶区剂量并可以进一步减少正常组织剂量。
3-3-1-2.腔内近距离照射
①剂量率  后装腔内治疗机根据其对“A”点放射剂量率的高低分为三类：低剂量率（0.667~3.33cGY／min）、中剂量率（3.33~20cGY／min）、高剂量率（在20cGY／min以上）。目前，国内多使用高剂量率腔内治疗。
② 方法与剂量  高剂量率腔内治疗每周1次，每次A点剂量6—7Gy为宜，A点总剂量35—42Gy。
宫腔内近距离照射之前，常需盆腔大野体外照射30GY左右，以使肿瘤缩小，宫腔置管及剂量分布更理想。
对于宫颈局部肿瘤巨大、活跃出血的患者，可以先给予阴道盒达到止血目的，或采用组织间插植治疗，根据肿瘤情况决定插针数及布源，并据肿瘤消除情况决定插植次数。对于阴道肿瘤浸润者，采用不同直径的塞子治疗，每次阴道粘膜或粘膜下0.5cm给予6-8Gy，对不需要照射的部分可行铅挡。
3-3-1-3放射治疗与化疗相结合（同步放化疗）
目前，主要采取放疗与化疗同时进行，药物种类及方案较多,以不影响放疗疗程为好,国际随机分组研究表明放疗同时应用以铂类为基础的化疗显著改善盆腔肿瘤控制率和生存率。推荐的同步化疗方案如下：
方案①：DDP 60-70mg/m2 ，静滴, 放疗第1, 和29天；
5FU   3~4g / m2 ,  96小时持续静脉滴入，放疗
第1和29天。
    方案②：DDP 40mg/m2, 静滴, 放疗第1、8、15、22、29和35天(共6周)。

3-3-1-4. 治疗方案
根治性宫颈癌放化疗包括：体外照射45-50GY/5-6周, 腔内照射A点35-42GY（高剂量率）;  A点总剂量为80-90 GY，总治疗时间为7-8周；同时应用以铂类为基础的化疗。
3-3-1-5. 术后辅助放疗
宫颈癌根治术后有淋巴结转移、宫旁浸润和手术切缘阳性者，复发的危险性增加，这些病人术后应用同步放化疗比单用放疗者，可改善局部控制率和生存率。对于局部肿瘤体积大（直径≥4 cm）；浸润宫颈间质达外1／3；淋巴血管间隙受侵（LVSI）者，术后辅助应用全盆体外放疗比单用手术者，可减少局部复发率并改善无进展生存率。
因此，手术后有不良预后因素者建议如下：
1．术后病理证实盆腔淋巴结阳性、宫旁受侵或切缘阳性者应行辅助盆腔放疗联合包含顺铂的同步化疗；如果阴道切缘阳性，还应进行阴道腔内放疗。
2． 深部间质浸润或淋巴血管间隙受侵者术后予以辅助盆腔放疗。
3.  髂总淋巴结转移或腹主动脉旁淋巴结转移，采用扩大野照射。
3-3-1-6. 注意事项
1．积极处理合并症及并发症  贫血不仅是常见的并发症，而且影响治疗效果，应积极纠正。积极治疗盆腔炎、泌尿系感染等并发症及其他合并症。
2．放疗后随诊  放射治疗的晚期并发症及患者康复情况只能从随诊中了解。治疗后第1年每I-2月随诊1次, 第2年每3-4个月随诊1次, 第3-5年后每6个月随诊1次。
3．放射治疗反应及并发症  避免对照射野内皮肤的刺激，保持干燥；放射治疗中及结束后一段时间应予阴道冲洗。鼓励病人尽早恢复性生活，可减少阴道狭窄的发生。常见的并发症有：
①早期并发症：包括治疗中及治疗后不久发生的并发症，如感染、胃肠反应、直肠反应、机械损伤等。
②晚期并发症：常见的有放射性直肠炎、放射性膀胱炎、皮肤及皮下组织的改变、放射性小肠炎等。 

 

3-2子宫颈癌的诊断与分期
3-2-1子宫颈癌的临床诊断
3-2-1-1病史
　　询问并记录各项内容，尤其要询问有无CIN的病史，如有，是否治疗过、治疗方法及效果如何；有无性传播疾病；有无多个性伴侣；性生活开始的年龄；孕产次和时间。
3-2-1-2 临床表现
　　3-2-1-2-1.早期无症状：无论是CIN还是早期子宫颈癌患者，一般无明显症状。
　　3-2-1-2-2.阴道出血：常为接触性出血，多见于性生活或妇科检查后。出血量可多可少。早期出血量一般较少，晚期病灶较大时，出血量多，甚至表现为大出血。年轻患者也有表现为经期延长、周期缩短、经量增多等。绝经后妇女表现为绝经后出血等。
　　3-2-1-2-3.白带增多：白带呈白色或血性，稀薄似水样，也有为黏液、米泔水样，有腥臭味。晚期可继发感染，白带呈脓性伴恶臭。
　　3-2-1-2-4.晚期继发性症状：晚期患者根椐病灶范围、累及的脏器而出现一系列症状，如癌灶侵犯盆腔结缔组织、骨盆壁，压迫输尿管、直肠、坐骨神经等而出现骨盆疼痛、尿频、尿急、血尿、肛门坠胀、大便秘结、里急后重、便血、下肢水肿和疼痛等。严重者癌灶压迫输尿管，导致输尿管梗阻、肾盂积水，最后导致尿毒症等。
　　3-2-1-2-5.恶液质：疾病后期患者出现食欲差、消瘦、贫血、发热和全身各脏器衰竭的表现等。
3-2-1-3 妇科检查
　　妇科检查必须由两位或以上妇科肿瘤专业医师进行双合诊及三合诊检查。
　　3-2-1-3-1.子宫颈：光滑或呈糜烂状。也可见癌灶呈菜花状、结节状、溃疡或空洞形成，子宫颈腺癌时子宫颈可呈桶状，但子宫颈表面可光滑或轻度糜烂，未见明显癌灶但质地坚硬。菜花状癌组织质脆，触之易出血，表面可覆盖有灰色坏死组织。
　　3-2-1-3-2. 子宫体：一般大小正常，若癌灶侵犯子宫，子宫体可能增大。
　　3-2-1-3-3. 子宫旁组织：癌组织沿韧带浸润至主韧带、子宫骶骨韧带，可使其增厚、挛缩，呈结节状、质硬、不规则，形成团块状向或达盆壁，固定。
　　3-2-1-3-4.阴道和穹窿部：癌灶侵犯阴道及阴道穹窿部，检查时肉眼可见所侵犯部阴道穹隆变浅或消失，触之癌灶组织增厚、质脆硬，缺乏弹性，易接触性出血等。
3-2-1-4辅助检查
3-2-1-4-1.阴道细胞学检查：凡已婚妇女，初次妇科检查或防癌普查时，必须进行阴道脱落细胞检查。具体检查方法见前。
3-2-1-4-2.阴道镜检查：阴道镜检查时主要观察血管形态、毛细血管间距、上皮表面、病变界限等，在醋酸和碘染色异常部位进行定位活检可明显提高诊断的准确性。
　　3-2-1-4-3.子宫颈活组织检查和子宫颈管内膜刮取术：是确诊子宫颈癌及癌前病变最可靠和不可缺少的金标准。一般选择子宫颈外口鳞柱状上皮交界处的3、6、9、12点处取4点活检，或在碘试验、阴道镜检查下观察到的可疑部位取活组织进行病理检查。所取组织要包括上皮组织和间质组织。若子宫颈刮片为Ⅱ级或Ⅲ级以上涂片，子宫颈活检阴性时，应用小刮匙搔刮子宫颈管，刮出物送病理检查。
　　3-2-1-4-4.子宫颈锥切术：当子宫颈刮片多次检查为阳性，而子宫颈活检为阴性或活检为原位癌，但临床不能排除浸润癌时，可行子宫颈锥切术，以明确诊断。
　　3-2-1-4-5. 其他检查：根椐患者具体情况，要确定子宫颈癌患者的临床分期，有时还须进行如下辅助检查，如胸部X线检查、静脉肾盂造影、膀胱镜及直肠镜检查，视情况可行MRI、CT、淋巴管造影、腹腔镜检查、针吸活检等。
3-2-2 子宫颈癌的组织病理学诊断
子宫颈癌标本的病理报告应包括以下内容：
 肿瘤的病理类型l
 肿瘤的大小l
 肿瘤的部位l
 肿瘤浸润的深度l
 肿瘤浸润的类型l
 淋巴血管间隙是否受累l
 手术切缘的情况l

3-2-3子宫颈癌的临床分期
　　子宫颈癌的临床(FIGO)分期，内容如下：

有关分期的注意事项：
1. 不分期者：由于临床无法估计子宫颈癌是否已扩散至子宫体，因此，不考虑列入分期。
2. 0期：包括上皮全层均有非典型细胞，但无基底膜间质完整浸润者。
3.Ⅰa期（Ⅰa1期和Ⅰa2期）诊断必须根据显微镜下的观察确定。
4.Ⅱ～Ⅲ期：在进行盆、腹腔检查时，应该由两位有经验的妇科肿瘤医师同时检查，以确定期别。肿瘤固定于盆壁，宫旁组织增厚，但增厚为非结节状，并有弹性，与病灶不连续者多为炎性浸润；如增厚为结节状或弹性丧失，使肿瘤与盆壁间距离缩短者，则应列为Ⅱb期。从临床检查难以确定宫旁组织均匀增厚是炎性还是癌性时，只有确定宫旁组织增厚至结节状直接蔓延到盆壁，或肿瘤本身扩展到盆壁者，方可列为Ⅲ期。即使根椐其他检查列为Ⅰ期或Ⅱ期者，若有癌性输尿管狭窄而产生肾盂积水或肾无功能时，也应列为Ⅲ期。
5.Ⅳ期：膀胱有泡样水肿者，不能列为Ⅳ期。膀胱镜检查见到隆起及沟裂，并在同时通过阴道或直肠触诊证实该隆起或沟裂与肿瘤固定时，应视为膀胱黏膜下浸润。膀胱冲洗液有恶性细胞时，应在膀胱壁取活体组织检查证实。